Information on rare diseases

Category Archives

About the Association Life With Challenges

Association of citizens for rare diseases LIFE WITH CHALLENGES Bitola

Our organization is founded with the help and support by the National Alliance of people with rare diseases of Bulgaria. The first meeting of families and doctors connected to rare diseases in Macedonia was organized by Bulgaria in Ohrid, Macedonia, in June, 2009.

Since than the patients in Macedonia decided to form their own organization and fight for their rights. This is how Life With Challenges was born.

In the next 3 years we were gathering members and learning how to manage and grow into a strong patient organization.


Our Vision and Mission


Our vision is achieving the best possible quality of life of patients and families with rare diseases, through best possible social and health services.


Our mission is developing solutions and politics through implementation of activities for improving quality of life of patients and families with rare diseases. The goal of Life With Challenges is to help and support patients and families that face life with rare diseases. Our mission is realized through the following activities:

  • Helping and informing people with rare diseases, creating and sustaining communication between patients
  • Raising awareness in society through education about the problems of patients with rare diseases
  • Organization of public events, congresses and meetings with a goal to educate and inform
  • Support of research and education about rare diseases
  • Organization of info centres for people with rare diseases
  • Organization of cultural events for raising public awareness
  • Distribution and printing of info-materials about rare diseases
  • Social rehabilitation for people with rare diseases
  • Finding funds for treatment of patients
  • Documentation of patients with rare diseases

Important Issues

  • Advocating for patients’ rights.
  • Raising awareness in society about rare diseases, about physical and psychological consequences.
  • Helping and informing people with rare diseases.
  • Helping doctors to get information about diagnostics, treatment and rehabilitation of rare diseases.
  • Communication with other organizations about rare diseases in R. Macedonia and in the world.
  • Communication with health institutions in R. Macedonia for better treatment of people with rare diseases.

What are we doing?

  • Negotiating with the Ministry of Health
  • Informing the President of the Government and the Minister of Finance about the importance of treatment for patients with rare diseases
  • Raising awareness to get more support from the people in Macedonia
  • Cooperating with the media to raise the level of awareness about our problems
  • Cooperating with other patient organizations to act together about important patient issues

Rare diseases in the organization

The association of citizens for rare diseases Life With Challenges, is founded by patients and parents that face with life with Gaucher. Later in the association joined patients with Hereditary Angioedema, Allagile Syndrome, PKU and others.

The association is representing patients and parents with rare diseases that are members in the association. Rare diseases represented by the association are: Gaucher, Phenylkeotnuria, Hereditary Angioedema, Allagile Syndrome,  Tyrosinemia, Lenox Gastaut Syndrome, Congenital Muscular Dis trophy,  Congenital Cataract, Epydermolysis Bulosa, Carnitine plamitolitransferase deficiency, Pulmonary Hypertension, Adrenomyeloneuropathy, Wilson Diseases, Williams Syndrome, RET Syndrome, Amyotropihi lateral sclerosis – Lou Gehrig’s diseases, Myasthenia Gravis , Huntington disease, Porphyria, malignant paraganglioma feohromocitom tumor, arthogryposis multiplex congenital, Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP), Multiple myeloma, Myelodysplastic syndrome, MPS 4 – Morqio Syndrome,   Strümpell disease – Hereditary spastic paraplegia, Takayasu arteritis, Primary ciliary dyskinesia, Kartagener type, Mastocytosis, Juvenile dermatomyositis, Friedreich ataxia , Acute intermittent porphyria, Cystinuria, Stargart, Lowe Syndrom, Dextocardia Situs inversus, Heurofibramatozis, Phemgus Vulgaris, Wegener’s Granulomatosis, Ehlers – Danhlos Syndrom, Alport Syndrom, Polimiozitis, Mastocitozis, Burgada Syndrom, Fanconi, Niemann Pick C, Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Carney Complex,  Erythrodermia Ichthyosiformis congenita, Guillain Barreov Sindrom, Malignant Melanoma, Rendu-Osler-Weber disease -hereditary hemorrhagic telangiectasia(HHT), Systemic vasculitis-Sy.Churg-Strauss, …  and others that will join us and ask for help and support.

The association does not represent rare diseases that are not registered members in the association.

Some groups of patients have their own associations and we encourage and support other groups to form associations since we think it is important for each disease to have association or at least a support group.

The association also is a member of the National Alliance for Rare Diseases of R. Macedonia (14 organizations representing different rare diseases and patients rights).



What have we accomplished?


Program for rare diseases at the Ministry of Health of Macedonia

The first program for rare diseases at the Ministry of health is from the year 2009 and it included 3 patients with MPS 2 – Hunter syndrome.

There were no further changes until 2015. From 2015 there is a register for RD at the Ministry of Health – more about that can be found in the program for RD from 2016.

The New Programme of the Ministry of Health for 2016 is as it follows:

  1. Diseases which can be treated with medicines;
  2. Diseases which are rare, but for which there is no treatment but which are important for the diagnostic and planning.

In the registry of patients with rare diseases are included solely the diseases listed in the ORPHAN list of rare disease – reviewed in July 2014
In the Registry of rare disease patients are only included diseases which affect one in 2000 persons, but which do not exceed 20 affected at the level of Republic of Macedonia
Medicines are provided or the patients who are registered in the Registry of rare diseases through this programme. The provided medicines are necessary for the patients and represent an only choice of treatment of the rare disease, and they are not on the positive list of medicines

For the realization of this programme, treatment of rare diseases with therapy and medicines which have not been previously applied in rare disease treatment, for the provision of the necessary equipment for diagnosis of rare diseases, providing education for the staff who diagnoses and treats the rare disease patients, it is expected that in 2016 total funds in the amount of 203.000.000,00 denars will be needed.

  • Treatment of patients with a rare disease regardless of insurance status
  • Providing the necessary equipment for diagnosis and treatment of rare diseases
  • Providing education of the staff who diagnoses/treats the rare disease patients

We hope that changes will be made in the program for 2017 since as patients organizations we all reacted to the limitation of the number of patients (20 per diagnosis). And we reacted to the lack of further criteria and step by step explanation of how patients can be registered and get the needed treatment.

Rare disease registry in Macedonia

The register for rare diseases is consisted of collected data for all diagnosed cases of people with rare diseases in a population.

The registration is a process of systematic collection and data analysis so that it can provide information on the number of rare diseases and the number of people affected by them.

In Macedonia the register for rare disease is at the Ministry of Health. Patients need to send a request with appropriate diagnostic information so that they can be included in the registry. Also doctors can send information about patients so that they can be included at the registry.

The commission for rare disease is consisted from doctors from the clinic centre in Skopje. They gather to discuss about registering patients in the rare disease registry and further they discuss about the possible treatment and tis provision to the patients who need it.

For now the Program for rare diseases has limitation – it says that treatment will be provided to patients with rare diseases (where rare diseases are those 1 in 2000 people as from the list of , but only if they are not more than 20 in R. Macedonia and have no treatment at all from others like from the Health Insurance Fund or from the Clinics). We hope that this limitation will go away and that all patients will get treatment. We also hope that drugs will be provided in a timely manner so that patients won’t be left without therapy for long periods of time (3 months) because of administration procedures.

In 2017 the Health Insurance Fund announced that they will cover diagnosis for patients when they can not get a diagnosis in the country in time of 6 months which is the same as the law in Serbia and we proposed it to the institutions right after we saw it was working in Serbia. We are very happy about this and we hope it will help families facing rare diseases.

All these accomplishments are made with cooperation with other rare disease organizations in the National Alliance for rare diseases of R. Macedonia.

Rare disease awareness

Rare disease day

We started marking rare disease day since 2012. In the past 2 years we are marking the day together with the organizations from the National Alliance for Rare Diseases of R. Macedonia.

Every year we manage to organize more events for raising public awareness with the help of our members and with cooperation with other organizations.

In 2014 we got the support from the wife of the USA ambassador in Macedonia Ms. Mary Jo Wholers and in 2015 and 2016 we had the support of the First Lady of Macedonia – Ms. Maja Ivanova.



The part of “Life With Challenges” in Rare Disease Day, 2016 which we are very proud of was a promotion of the study for rare diseases that was realized in 2015 and can be downloaded at the following link – .

5 5-1 5-2

Poster from the study was presented at ECRD 2016.


We are proud to say that Rare diseases get more attention in the media and at the institutions in R. Macedonia. We hope that more events will contribute towards acceptance from the public and acknowledgment from the institutions.


In 2016 we managed to organize events in Bitola with the help of Hepar Centre Bitola, in Prilep with the support of Jasminka Hristoska and in Ohrid with the support of Gordana Loleska and the Red Cross from Ohrid.


Other important activities

Postal stamp for rare diseases

Last year a member of the association for rare diseases Life with challenges, a mother with a child with Alport syndrome, Gordana Loleska, employed in the post office in Ohrid, started an initiative for creating a postal stamp with the logo of rare disease day to help in raising awareness for rare diseases in Macedonia. This initiative was supported by many medical professionals in Macedonia who send letter of support to the Direction for philately to the Director Mr. Elez Elezi.

We did an internet search and we realized that this kind of stamp will be first of its kind – dedicated to Rare Disease Day to all the Children with Rare Diseases and it is a great initiative for the Macedonian post office, an accomplishment on world level.


This year the post accepted this initiative and we hope that the stamp will be ready for distribution for rare disease day 2017. The name of the stamp will be Children with rare disease.

The stamp will be promoted by the national alliance fir rare diseases of Macedonia and also by the post office. It is a great idea that came true … a nice way to promote awareness … we hope that other countries will do this also.

We are very proud of Gordana Loleska who enthusiastically took this idea forward. We also want to say thank you to the general director of the post office Mr. Fadis Redzepi, to the director of the sector for philately Mr. Elez Elezi, to the director of the post office in Ohrid Mr. Sejfula Hani and to the council for philately at the post office of R. Macedonia, with its president Ms. Vasilevska Sonja.

Rare Disease Day Flag under water for New Year, 25 December, 2016, Ohrid, Macedonia


Climbing the highest mountain in Western Europe – Mont Blank in France in support for rare diseases in Macedonia



Climbing Korab, 4th of September, 2016


Skopje Marathon – Running for rare diseases (from 2013 to 2016 and we will continue in 2017)


Round table on rare cancers, 28th of October, 2016, Skopje, Macedonia with support from Serbia and Bosnia and Herzegovina


Cooperation with doctors and researchersFIFTH MEETING OF SEE FOR RARE DISEASES, ON 12 NOVEMBER, 2016

The Macedonian Academy for science and art had the opportunity to organize the fifth meeting of SEE for rare diseases, on 12th November, 2016.

In the organizational committee of this meeting are: Momir Polenakovic, President, Zoran Gucev, Secretary, Nada Pop-Jordanova, Ilija Filipche, Zivko Popov, Velibor Tasic,Aspazija Sofijanova, Vesna Aleksovska, Dijana Plaseska Karanfilska

15-2 15-1

Cooperation with others and membership in alliances

Internationally are actively participating in the board of directors of the European Gaucher Alliance – EGA, in the Drug Information, Transparency and Access Task Force in EURORDIS, and we are members of several organizations internationally and nationally: European Gaucher Alliance, EURORDIS, International Pompe Alliance, MDS Alliance, International Alliance of Patients Organizations, National Alliance for Rare Diseases of R. Macedonia,  Alliance for patient organizations – APO in Macedonia, an organization that is working on helping patients and families that face cancer. We also cooperate with organizations from the Balkan countries from Serbia, Croatia, Bulgaria, Bosnia and Herzegovina, Albania, Monte Negro, Kosovo, Slovenia.

Why do we think that cooperation is important?

  • Sharing knowledge in patient advocacy.
  • Sharing tools and best practices with patient organizations.
  • Learning how other organizations in the world accomplish their goals.
  • Getting support in policy development.
  • Getting support and new ideas for activities about raising public and institutional awareness about the problems and challenges of the patients and families.
  • Access to workshops, meetings, seminars and training on subjects important for development of strong patient advocates.
  • Access to new information of research and development of new medicines, new policies and new ways to help and support patients

Some pictures from conferences:

Second regional meeting of Gaucher patients and first regional meeting for lysosomal diseases  Sarajevo, Bosnia and Herzegovina,  5-7 April, 2013


Second Balkan Conference for rare diseases – “Better communication – better treatment“, 20 – 22 April, 2013, Sofia, Bulgaria



EURORDIS Membership Meeting, May, 2013, Dubrovnik, Croatia


Patient Meeting Bulgaria – Macedonia, Skopje, 7 September, 2013


NORBS – National Plan Conference, Belgrade, Serbia, 5-7 December, 2013


DITA Task Force Meeting (Drug Information, Transparency and Access), London, UK, 8-10 December, 2013


EUPATI – European patients academy on therapeutic innovation – 2014 – 2015


Bulgaria – Macedonia Meeting, Kustendil, Bulgaria, 1-3 May, 2015


Rare cancers


 Ретките карциноми се фундаментално различни од честите карциноми

„Најмногу  контроверзии има за оние нешта за кои нема доволно

докази .“ – Бертранд Расел

Вреди да се наведат разликите помеѓу ретките карциноми и вообичаените карциноми . Во следните делови од ова поглавје, ќе ја разгледаме биолошката основа на овие разлики и зошто овие разлики доведоа до големи достигнувања во превенција и третман на сите видови на рак.

  1. Само неколку видови на вообичаени карциноми претставуваат најголем дел од видовите на карцином.
  2. Повеќето од различните видови на рак се ретки карциноми.
  3. Практично, секој вообичаен карцином е составен од клетки добиени од ектодермални или ендодермални слоеви на ембрионот . Реткиот карцином потекнува од сите три герминативни слоеви , но поголемиот дел од ретките карциноми потекнуваат од мезодермот.
  4. Сите карциноми на детството се ретки карциноми.
  5. Сите напредни фази на рак што моментално можеме да ги излечиме се ретки карциноми, а повеќето од излечивите ретки карциноми се карциноми кои се јавуваат кај деца.
  6. Наследни синдроми кои предизвикуваат ретки карциноми честопати се поврзани со

зголемен ризик за развој на чести карциноми; оттука, причините за ретки карциноми се поврзани со причините за појава на чести карциноми.

  1. Реткиот карцином е генетски поедноставен од вообичаениот карцином (т.е. има) помалку мутации). Во многу случаи, ја знаеме основната мутација која доведува до развој на ретки карциноми. Ние не ја знаеме основната мутација што доведува до вообичаени карциноми.
  2. Вообичаените карциноми се генетски хетерогени и може да содржат еден или повеќе видови на редок карцином со ист клинички фенотип како вообичаениот карцином.
  3. Најмногу од она што го знаеме за патогенезата на ракот потекнува од набљудувања на ретки карциноми.
  4. Ретките карциноми служат како стражари за агенси за животна средина кои можат да предизвикаат разни видови на карцином;дали ретки или вообичаени.
  5. Третманите развиени за ретките карциноми скоро сигурно ќе се применат кај вообичаените карциноми.


„Дигестивниот канал претставува цевка што минува низ целиот организам и комуницира со надворешниот свет, т.е. како што  надворешната површина на телото, но се сврте навнатре и на тој начин  се скри во организмот “.

Иван Павлов

Само неколку видови на вообичаени карциноми се одговорни за поголемиот дел од појавите на карцином

Иако има илјадници видови на човечки карцином, најголемиот дел од случаите на карцином  кај луѓето се сметаат само неколку, под десетина, видови на карцином. Двата најчести карциноми кај луѓето се  карцином на базални клетки на  кожа и  карцином на  сквамозни клетки на кожата. Заедно, на овие два тумора отпаѓаат околу 1,2 милиони нови карциноми секоја година во САД, скоро еднаков на бројот на сите други видови на рак во комбинација. Овие тумори се толку чести што, често, повеќе од еден карцином на базалните клетки или карцином на сквамозните клетки ќе се појави кај иста личност. За среќа за нас, овие два тумора ретко предизвикуваат смрт; повеќето случаи се лекуваат со едноставна ексцизија. Регистрите за карцином не се мачат да соберат записи на овие два карциноми и објавените податоци за зачестеност на рак, составени од регистри и бази на податоци за надзор, обично ги игнорираат овие два тумора. Сепак, подоцна ќе видиме во ова поглавје дека карциномот на базалните клетки на кожата и  карциномот на сквамозните клетки на кожата ни кажува многу за биологијата на ракот кај луѓето.

Ракот се покорува на принципот на Парето: неколку типови на рак се одговорни за повеќето случаи на рак кај луѓето. Собраните американски податоци за 2008 година укажуваат дека, по исклучување на карциномите на базалните клетки и карциномите на сквамозните клетки на кожата, имало 1.437.180 нови карциноми. Во истата година, имало 565.650 смртни случаи од рак, од кои 161.840 лица починале од рак на белите дробови . Процентот на смртност од карцином на белите дробови во САД била 28,6% (161.840 / 565,650). Исто така во 2008 г. имало 49.960 смртни случаи од колоректален карцином, што претставува 8,8% од смртните случаи од рак во САД (49.960 / 565,650). Само два карцинома ( на белите дробови и колоректален) учествувале во 37,4% од смртните случаи од рак во САД . Кога испитаните податоци  се прилагодени на возраст , првите пет карциноми-убијци  (белите дробови, дебелото црево, дојка, панкреасот и простата) учествуваат со 57% од сите смртни случаи од рак .

Забележувајќи дека неколку видови на рак предизвикуваат најголема смртност  од карциноми кај човекот, агенциите за финансирање ги концентрираа своите напори за изнаоѓање на лекови за најчестите карциноми. Само седум видови на обичен карцином, од скоро 6000 познати карциноми, сочинуваат над 36% од финансирањето на ракот . Оправданоста  за дистрибуирање на финансирањето за истражување на рак кон истражување на вообичаениот карцином е едноставна. Ако може да се најде лек за најчестите карциноми, ние би можеле драстично да го намалиме бројот на смртни случаи од рак во САД и во светот. Лекување на редок карцином што може да зафати неколку стотици луѓе ширум светот се чини дека е лоша инвестиција на нашите ограничени ресурси. Оттука ретките карциноми добиваат релативно мало финансирање  во споредба со вообичаените карциноми.

Недостаток на овој директен пристап е тоа што е неуспешен. И покрај децении на финансирање, сè уште не знаеме како да излечиме вообичаен рак  кога  се дијагностицира во фаза на напредна болест. Нови откритија во  генетиката на карциномите ја истакна неверојатната сложеност на вообичаената појава на рак. Комплексноста на вообичаените карциноми е навидум непремостлива бариера што го блокира развојот на едноставни и ефикасни лекувања.

И покрај долгорочните напори на армијата истражувачи на карцином, прилагодено на возраста стапката на смртност од рак во 2000 година беше скоро иста како и во 1975 година. Значителен пад на стапката на смртност од рак од 2000 година се припишува на  прекин на пушењето и други превентивни мерки; не заради ефективноста на  новите лекови.

Повеќето видови на рак се ретки карциноми

Постојат околу 6000 видови на рак на кои им биле доделени имиња од патолозите. Околу десетина од овие видови на рак се вообичаени заболувања. Останатите  карциноми (т.е. околу 6000 ентитети)  се квалификуваат како „ретки“ во рамките на американското Јавно право 107-280, Закон за ретки болести од 2002 година . Како резултат на тоа, здравствените работниците мора некако да се справат со 6000 видови на ретки карциноми.

Покрај тоа, разновидноста на ретки карциноми рапидно се зголемува. Како што дознаваме повеќе и повеќе за генетиката на рак, откриваме дека вообичаениот рак можат да бидат поделен  во генетски различни групи. Понатаму, наоѓаме зголемен број на алтернативни алели и хетерогени гени што отпаѓаат  на ретките болести. Оттука, трендот не води да ги поделиме заедничките карциноми во генетски различни подтипови кои се квалификуваат како ретки карциноми и познатите ретки карциноми да се поделат во ултра ретки подтипови.

Практично, секој обичен карцином е составен од клетки добиени од ектодермалните или ендодермалните слоеви на ембрионот. Реткиот карцином потекнува од сите три герминативни слоеви, но поголемиот дел од ретките карциноми потекнуваат од мезодермот

 Правило — Најчестите карциноми се предизвикани од агенти за животна средина.

Кратко образложение – Огромното мнозинство на рак се јавува на местата на телото

директно изложени на хемиски, физички или биолошки агенси испорачани преку храна, вода и воздух. Ткивата што имаат највисоко ниво на изложеност се истите ткива кои даваат најголем број тумори. Ткивата на телото кои не се директно изложени на надворешни агенси (на пр. мускули, сврзните ткива) не се места на кои се развиваат вообичаени карциноми.

Човечкото тело е како крофна, со надворешност, каде се  наоѓа глазурата , и внатре, тестото. Нашата кожа ќе претставува надворешниот дел на крофната Нашите црева би ја претставувале внатрешната површина на крофната, премачканиот дел со глазура  што во крофната. Нашата надворешност се состои од епителни сквамозни клетки на епидермисот на кожата. Нашиот внатрешна површина е наредена со епителни ентероцити на гастроинтестиналната мукоза.

Нашите сврзнии ткива, мускули, масно ткиво, садови и коски би одговарале на замастениот дел од крофната. Сите „внатрешни“ ткива се добиени од мезодермот, ембрионскиот слој што е сместен помеѓу ектодермот, што предизвикува појава на епидермисот и додатоците на кожата (на пример, коса, лојни жлезди), и ендодермот, што доведува до  појава на цревата и  органите (на пример, панкреас, црниот дроб, белите дробови).

Изложеноста на токсични и канцерогени хемикалии се одвива на површините (кожа и гастроинтестинален тракт) и епителните органи кои ги имаат овие површини. Бидејќи ектодермот и ендодермот, што соодветствуваат на глазираниот дел од крофната, се изложени на карциногени испорачани преку воздухот, водата, и храна, сите вообичаени карциноми што се јавуваат кај луѓето потекнуваат од ектодермалните и ендодермалните ткива (на пр., рак на кожата, карцином на белите дробови, колоректален карцином, рак на простата, карцином на дојка). Бидејќи клетките кои произлегуваат од мезодермот (т.е. сврзните ткива) не се изложени на високи нивоа на карциногени од животнате средина, сите мезодермални тумори (на пр. фибросарком, рабдомиосаркома, липосарком, остеосарком, ангиосарком) се ретки карциноми.

Кожата, наоѓајќи се на надворешната површина на телото, секојдневно е изложена на ултравиолеова светлина, често за подолги периоди. Оттука, не е изненадување што карциномот на базалните клетки и карциномот на сквамозните клетки на кожата,  кои и двата се јавуваат преференцијално на површините на кожата кои се изложени на сонце, се двата најчести карциноми на луѓето.

Дополнителни фактори придонесуваат за огромната нееднаквост помеѓу карциномите кои произлегуваат од ектодерм / ендодерм (т.е. глазурата за крофни) и карциномите кои потекнуваат од мезодерм (т.е. тестото). Клетките што ја обложуваат површината на телото постојано се  делат и се изложени во атмосферата, како што е случај на епидермалните сквамозни клетки, или  во луменот на цревата, ентероцити. Со исклучок на клетките од коскената срцевина, и остеобластите во растечки коски, клетки добиени од мезодерм имаат ниско ниво на поделба на клетките. Клетките кои се делат, се цели за рани мутациони чекори на карциногенезата, бидејки клетките што се делат можат да пренесат  нерешени мутации во нивното потомство . Ова е уште една причина зошто брзото делење на ектодермални и ендодермални клетки на човечкото тело е многу поверојатно да предизвика карцином отколку  мезодермалните клетки кои бавно се делат.

Правило — Кај возрасните, заболувања на клетките добиени од ектодерм или од ендодерм обично имаат причина од животната средина.

Кратко образложение – ткивата што произлегуваат од ектодерм и ендодерм се изложени на токсини на повисоко ниво отколку ткивата што потекнуваат од мезодермот. Кога заболувањето зафаќа  клетки од ектодермално или ендодермално потекло, кај возрасни, најверојатно има токсична етиологија. Клетките од мезодермално потекло (т.е. внатрешните клетки) се типично поштедени, бидејќи тие се помалку изложени на животната средина.

Кога ќе ги испитаме заболувањата за кои се знае дека се предизвикани од токсините во животната средина, повеќето целни ткива од ектодермално или ендодермално потекло. Претходно ги посочивме ектодермалните (т.е. кожни) тумори предизвикани од ултравиолетова светлина.Покрај карциномот на базалните клетки и карциномот на сквамозните клетки на кожата, меланомот е уште еден карцином што се јавува скоро исклучиво на кожата, особено кожата изложена на сонце. Пушењето предизвикува карцином на белите дробови; карциномкој најверојатно ќе предизвика смрт. Белите дробови се ектодермално изведен орган. Примери на други болести предизвикани од токсин кој ги зафаќа ектодермалните или ендодермалните ткива вклучува емфизем (токсично дејство од цигари  на белите дробови), астма (алергени кои делуваат на белите дробови), дијабетес тип 1 (антитело- дејствува на ендодермално-создадените островчиња, и цироза (дејство на алкохолот врз ендодермалните хепатални клетки).

Правило — Поголемиот дел од метаболизмот на туѓи соединенија кои влегуваат во човековото тело се одвива со клетки добиени од ендодерм или ектодерм.

Кратко образложение — Се чини дека клетките што имаат најсилен импакт од токсините од животната средина се клетките што се прилагодени за да ги детоксифицираат егзогените хемикалии.

Црниот дроб, со ендодермално потекло, е главен метаболизирачки орган во човечкото тело. Цревата ги апсорбираат сложените хемикалии во нашата храна и ги испраќаат соединенија преку порталната вена да бидат обработени во црниот дроб. Хепатоцитите се дизајнирани да примаат, метаболизираат и детоксифицираат егзогени хемикалии, користејќи го збогатениот сет на метаболички ензими во рамките на проширениот мазен ендоплазматски ретикулум. Било кој молекул што може да се метаболизира од човечки клетки, може да биде метаболизиран од црниот дроб.

 Правило — Повеќето хемиски карциногени треба да се метаболизираат пред да бидат претворени во активна (т.е. мутагена) молекуларна форма.

Кратко образложение — Активираните карциногени се мошне реактивни молекули што можат да се врзуваат за речиси секој вид молекул. Природно активираните канцерогени  би реагирале  со, и би биле неутрализирани од не-генетски молекули пред да стигнат до ДНК.  Високо канцерогените молекули постојат како стабилни, неактивни молекуларни видови кои се метаболизираат во клетките до активни молекули кои реагираат со ДНК.

Многу канцерогени се активирани  преку ензими (на пр. Цитохром p450 патека) во рамките на мазниот ендоплазматски ретикулум. Полиморфизми во генот цитохром P450 CYP2D6 влијаат врз целните ткива на канцерогените материи .


„Клетката  во основа е историски документ и можноста да ја прочитаме (со секвенцирањето на гените) може драстично да го смени начинот на кој гледаме на целата биологија “. – Карл Воис

 Сите детски карциноми се ретки карциноми; оттука, ниту еден од вообичаените карциноми не е детски карцином

 Правило — Практично сите детски карциноми  имаат  герминативна генетска компонента  во нивната патогенеза.

Образложение — Заедничките карциноми имаат повеќестепена етиологија, за што се потребни многу години да се развијат и се случуваат кај возрасни. Децата едноставно  немаат можност за експресија на болести кои вклучуваат повторливи изложености на вообичаените агенти од животна средина. Оттука, карциномите кај децата се развиваат од вродени мутации. Канцерогените герминативни мутации  се ретки; оттука, детските карциноми се ретки.

Најраните карциноми во детството се вродените тумори (т.е. тумори присутни при раѓање). Очигледно, вродените тумори се ограничени да  имаат патогенеза од 9 месеци (т.е. период на гестација). Гестацискиот хориокарцином е карцином што произлегува од таканаречените вон-ембрионски клетки на организмот во развој, клетките што  ја градат плацентата на фетусот.  Познато е дека многу  риокарциноми произлегуваат од зиготи кои имаат двоен сет на родителски хромозоми. Студиите за ембриогенеза на глувци покажаа дека и  мајчините и татковите хромозоми се неопходни за нормален развој на ембрионот.  Кога има недостаток на мајчински хромозоми и вишок на таткови хромозоми во ембрион на глушец, растот на вон-ембрионското ткиво (трофекодерм) е претерано. Ова е претпоставениот генетски механизам на кој се должат  дел од забележаните гестациски хориокарциноми .

Туморите што се јавуваат подоцна во детството можеби стекнале некои, но не и сите, потребни генетски штети што доведуваат до развој на карцином. Ние научивме многу со внимателно набљудување на наследен и не-наследен (т.е. спорадичен) ретинобластом, редок тумор на примитивни мрежнични  клетки . Наследните ретинобластоми се често билатерални и се јавуваат кај деца. Не-фамилијарни ретинобластоми се еднострани и се јавуваат кај постара возрасна група. Причината за оваа разлика е тоа што децата кои развиваат ретинобластом се раѓаат со хетерозиготна мутација на генот РБ.

За да развијат карцином, треба само да се здобијат со уште една дополнителна мутација која го деактивира алтернативниот алел и дава хомозиготна загуба на генската функција. Затоа што е потребен  само еден дополнителен мутациски настан во наследниот синдром, туморите се јавуваат често (два тумора кај еден пациент) и рано. Кај возрасните кои развиваат не-фамилијарни случаи на ретинобластом, два мутациони настани (еден за секој алел) мора да се акумулира во клетките на мрежницата, некаде во текот на животот на пациентот. Ова обично трае долго време пред да се случи и се јавува само ретко (една појава на тумор кај погодена индивидуа). Теоретските основи на овие набљудувања беа направени од Кнудсен и му претходеше на откривањето на тумор супресорните гении мутацијата на генот РБ . Набљудувањата на ретинобластомите укажуваат на истата генетска лезија што може да се појави во герминативната линија на ретки детски синдроми на тумор, во соматските клетки на спорадично присутните ретинобластоми кај возрасни. Ова набљудувањето предвидува поширока тема „Заеднички гени “, дека  ретките карциноми се одговорни за подтипови на чести карциноми.

Сите напредни фази на рак што можеме во моментов да ги излечиме се ретки карциноми, а повеќето од излечивите ретки карциноми се карциноми кои се јавуваат кај деца

Стапката на смртност од карцином прикажана овде е распределена според возраста и сите раси, мажи и жени се вклучени . Стапките се на 100,000 население и се  прилагодени на возраста  на  американската популација во 2000-та

возраст 1950г 1978г 2000г
0-4 11.1 4.6 2.2
5-14 6.7 4.1 2.5
15-24 8.6 6.1 4.1
25-34 20.4 14.2 9.1
35-44 63.6 50.7 32.8
45-54 174.2 179.6 118.3
55-64 391.3 428.9 329.7
65-74 710.0 803.4 748.8
75-84 1167.2 1204.1 1265.1
85-94 1450.7 1535.3 1643.7
Сите возрасти 195.4 204.4 184


Кога ке ги разгледате возрасни групи, најголем пад  за смртни случаи се случува кај педијатриски возрасти. За постари лица, на возраст од 65 и повеќе години,  стапката на смртност се зголемува. Смртноста од рак кај возрасни е околу 500 пати побројна од смртни случаи од рак кај деца. Ние направивме извонреден напредок во лекувањето на ракот во детството, но драматичниот напредок во третманот на детските карциноми не ја подобрува значително стапката на смртност од карцином кај сите возрасни групи. Бидејќи сите рак на детството се секогаш ретки,  може да се каже дека најголем напредок во истражувањето на карциномот имаат ретките карциноми.

 Наследни синдроми кои предизвикуваат ретки карциноми се често

поврзани со зголемен ризик за развој на заеднички

карциноми; оттука, причините за ретки карциноми се поврзани со

причини за обични карциноми

Многу од најголемите достигнувања во разбирањето на честите видови на рак доаѓаат преку проучување на ретките наследни синдроми на рак  во кои се  се појавуваат чести видови на карцином. Еве неколку вообичаени карциноми и наследни синдромо што учествуваат во мал процент на случаи.

– Тумори на дебелото црево (бенигни и малигни)

– Колоректален карцином наследна не-полипоза

-синдром на полипоза, мешан наследен

-синдром на Таркот (карцином на централниот нервен систем и семејна полипоза на дебелото црево)

-Несовпаѓање на генот за поправка pmsl1 за колоректален карцином наследен, вклучувајки не полипоза тип 3

– Контролен пункт киназа 2 S. pombe хомолог за подложност на рак на дојка и колоректална подложност

– Колоректална аденоматозна полипоза автозомно рецесивна

-Синдром на олигодонција-колоректален карцином

– Јувенилнаполипоза  / синдром на  наследна хеморагична телеангиектазија

– Аденоматозна полипоза на дебелото црево (АПЦ)

-синдром на Пеуц – Јегерс

-Колоректален карцином наследен не-полипоза тип 2

– Подложност на колоректален карцином на хромозом 9

– Рак на белите дробови

– карцином на белите дробови 1

–  карцином на белите дробови, карцином на алвеоларните клетки

-Рак на дојка

-Брца1 карцином на дојка тип 1

-рак на дојка поврзан со транслокација11–22

– Брца2 карцином на дојка тип 2

-Брца3 карцином на дојка тип 3

-Карцином на базалните клетки на кожата

-карциноми на базалните клетки со милија и влакна

– синдром на базални клетки невус

-карцином на базалните клетки, мултипен

-синдром на базалоиден фоликуларен хамартом

-карцином на базалните клетки со фоликуларна диференцијација

– Xeroderma pigmentosum комплементарна група b

-Xeroderma pigmentosum 1

-Карцином на бубрежни клетки

-Ренален карцином, фамилијарно поврзан 1 вклучен

-карцином на бубрежни клетки, папиларен

– непапиларен бубрежен карцином 1

-карцином на бубрежни клетки, папиларен 3

-Леомиоматоза и карцином на бубрежни клетки наследни

– Рак на тироидната жлезда

-карцином на тироидната жлезда, фамилијарен медуларен

-Фамилијарен немедуларен карцином на тироидната жлезда

-Папиларен микрокарцином на тироидната жлезда

-карцином на тироидната жлезда, папиларен со папиларна бубрежна неоплазија

-карцином на тироидната жлезда, немедуларен 1

-карцином на тироидната жлезда,  Hürthle-клетки

-карцином на тироидната жлезда, фоликуларен

-Рак на јајчник

-Епителен карцином на јајниците

-Рак на јајчник, епител, подложен


-Меланом, кожна малиген 4

-Меланом, кожна малиген 3

-Семеен атипичен мултипла меланом- синдром на карцином на панкреас

-синдром на диспластичен невус, наследен синдром на б-к невус

-Рак на простата

-Рак на простата, наследен Х-поврзана

-Рак на простата, наследен 1

-Рак на простата, наследен 20

-Рак на простата, наследен 7

-Рак на простата, наследен 3

-Рак на простата / рак на мозок подложност

Кога ги разгледуваме индивидуалните наследни синдроми на рак, гледаме дека и  ретки и вообичаени карциноми можат да резултираат. Ова е списокот на различни видови на рак поврзан со синдромот Li-Fraumeni . Поврзаните карциноми со синдромот се поделени на вообичаени и ретки карциноми.

– Чести тумори поврзани со синдром Li-Fraumeni

-Рак на дојка

-аденокарцином на белите дробови

-Рак на дебелото црево

– Рак на панкреасот

– Рак на простата

-Ретки тумори поврзани со синдром Li-Fraumeni

-саркоми на меко ткиво


-Тумори на мозокот

-акутни леукемии

-Адренокортикални карциноми

-Вилмс тумор

-Филоден тумор на дојка

Вреди да се напомене дека вообичаените карциноми поврзани со ретки синдром на рак имаат сличен морфолошки изглед како и ретките типови .

Ова укажува дека без оглед на основната генетска причина, патогенезата на секој именуван вообичаен карцином има тенденција да се приближува кон неговиот карактеристичен фенотип.

Ретките карциноми се генетски поедноставни отколку вообичаените карциноми (т.е. имаат помалку мутации)

Правило — Ретките тумори се со поголема веројатност да имаат единствена причина, единствена канцерогена патека, единечен наследен ген или единечен стекнат маркер, отколку било кој од вообичаените тумори.

Кратко образложение – многу различни фактори можат да доведат до вообичаен карцином; затоа ракот е чест. Само многу специфични и малку веројатни фактори (на пр. генетска мутација)  може да доведат до ретки карциноми; ова е причината зошто тие се ретки.

Еве неколку едноставни генски промени што се среќаваат кај ретки неоплазми

-Цилиндрома, ген на супресор на туморот CYLD1

– Гастроинтестинален стромален тумор, мутација на Ц-КИТ

– Полицитемија вера, мутација на ЈАК2

-Пиломитриксома, бета-катенин

-Плеоморфен аденом, PLAG1

-Тумори на гранулозно-стромални клетки на јајниците, диплоид или трисомија 12

-Јасен клеточен хидраденом на кожата, генска фузија TORC1-MAML2

-Липобластом, можно е преуредување на хромозомски опсег 8q11-13 можно

вклучување на  PLAG1

-Липоми, HMGIC

-хемангиом, HMGIC

-хондроиден хамартом, HMGIC

Постојат малку причини за било кој редок тумор и генот што е познато дека предизвикува редок тумор веројатно ќе биде причина за повеќето или сите случаи на истиот редок тумор. Причината може да биде наследна мутација, како што е случајот со наследен ретинобластом. Причината може да биде единечна изложеност на идентификуван карциноген во документиран момент во времето, како при гестациска изложеност на диетилстилбетрол, што резултира со јасен клеточен аденокарцином на грлото на матката кај девојчиња во адолесценција. Бидејќи ретките карциноми често имаат единствена причина, се чини разумно да претпоставиме дека ретките карциноми можат лесно да се лекуваат или спречуваат со таргетирање на единствениот изменет ген или единствената изменета патека, или со избегнување на специфичниот карциноген настан.

Вообичаените карциноми се хетерогени и може да содржат биолошки карактеристични на подтипови на карциноми  кои се ретки

На пример, микросателитската нестабилност е карактеристична за  околу 15% од колоректалните карциноми . Линч синдром е  наследен карцином синдром  поврзан со различни видови на рак, вклучително и колоректален карцином. Сите случаи на синдром Линч со случаи на колоректален карцином имаат микросателитска нестабилност. Случаите со синдром на Линч учествуваат со околу 3% од колоректални карциноми кои покажуваат микросателитска нестабилност. Останатите 12% од колоректалните карциноми кои имаат микросателитска нестабилност се спорадични. Оттука, честите колоректални карциноми имаат подтипови на случаи кои можат да бидат биолошки разграничени со  микросателитска нестабилност, и подтипови на овие подтипови се наследни и предизвикани од герминативна мутација што ги прави микросателитите нестабилни .

Дополнителни примери има многу. Ретка подгрупа на рак на белите дробови е предизвикана од преуредување во NUT генот. Секреторен карцином на дојка, порано познат како јувенилен карцином на дојка е редок вид на инвазивен дуктален карцином на дојка што се карактеризира со специфичен ген на фузија . Миелодиспластичен синдром, прелеукемична состојба   која преовладува кај постари лица , познато е дека се јавува кај деца кои наследуваат предиспозиција за губење на хромозомот 7 во телесните клетките кои ја формираат крвта.

Правило — Кај тумор што може да се појави како ретка наследна форма или како вообичаена спорадична форма, ние секогаш најмногу учиме со проучување на ретката наследна форма, а подоцна и проширување на нашето стекнато знаење на заедничката спорадична форма.

Кратко образложение – Само подтипови на случаи што произлегуваат од наследена герминативна мутацијата може да се изучува кај засегнати и незасегнати роднини.

Истражувањето зависи од контролирани експерименти во кои  двете групи се  идентични, со исклучок на еден различен фактор. Во случајот на наследните болести, молекуларните биолози можат да бараат ген што разликува два групи кои се исти на скоро секој начин, освен тоа што една група има гени што предизвикуваат болести во својата герминативна линија , а другата не. Во случајот на спорадичните тумори, нема контролна група и што да научиме со споредување на геномот на герминативните линии. Голем дел од она што го знаеме за туморите потекнува од проучување на семејни случаи, а потоа и тестирање за да се види дали истиот ген што ги предизвикал семејни случаи е присутен и во спорадичните случаи. Еве  неколку примери:

-Герминативни мутации на  р53 супресорниот туморски ген се присутни кај ретките случаи на Ли-Фраумени синдром. Соматска p53 мутација е присутна кај околу половина од сите човечки карциноми .

-Семејства со герминативни мутации на генот КИТ  развиваат гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ). Соматски мутации на КИТ се јавуваат кај повеќето спорадични тумори на ГИСТ.

-Герминативни  RET генски мутации се случуваат кај фамилијарен медуларен карцином на тироидната жлезда, и во повеќето случаи на спорадичен медуларен карцином на тироидната жлезда .

-Герминативни РБ1 генски мутации се јавуваат кај синдром на фамилијарен ретинобластом и во спорадични случаи на ретинобластом .

-Герминативни ПТЦ генски мутации се појавуваат кај синдромот на невус на базалните клетки и кај спорадично присутни карциноми на базалните клетки .

-Герминативни PTEN генски мутации се јавуваат кај  Кауден синдромот и  кај Банајан -Рајли – Рувалкаба синдром , две наследни нарушувања поврзани со висока стапка на ендометријален карцином. PTEN мутации се наоѓаат кај 93% од спорадичните случаи на ендометријални карциноми .

Кај сите овие тумори, генетска лезија присутна кај спорадичните случаи на  карциномите не би биле пронајдени без претходно знаење за синдромичниот ген (генот одговорен за ретката наследна состојба).

 Правило — Ако доволно се истражува, обично може да се најдат примери на синдромични нарушувања одговорни  за она што инаку може да се смета за спорадичен или несиндромичен карцином во детството.

Кратко образложение -герминативната мутација со биолошка моќ да предизвика  карцином може да се очекува да предизвика некои дополнителни фенотипски ефекти во организмот.

Што мора да претпоставиме ако веруваме дека герминативната мутација, ја има кај сите соматски клетка во телото, ќе даде еден или повеќе видови на рак, а ниту една друга абнормалност? Треба да претпоставиме дека тоа се гени чија единствена функција се однесува на развој на карцином. Всушност, познатите гени на карцином (тумор супресорните гени и онкогени) играат фундаментални улоги во човековиот развој и во активностите на диференцирани клетки. Герминативните мутации на  што ја зголемуваат инциденцата на карцином може да бидат поврзани со разни абнормалности; Оттука, тие се синдром-формирачки мутации Таквите асоцијации наоѓаме кај педијатриските тумори. Примерите вклучуваат: ингвинална хернија и Јуинг сарком; Игл-Баретов синдром и вроден бубрежен карцином, Дубовиц-синдром (микроцефалија, ретардација на раст и карактеристичен изглед на лицето) и рабдомиосарком; Шинцел-Гиедион синдром (мултисистемска развојна абнормалност со дисморфизам на черепот) и сакрококцигеален тератом.

Правило — Не постои таква мутација која е неопходна и доволна сама по себе, да предизвика карцином.

Кратко образложение – Во најлошите наследени синдроми на карцином, туморите не се јавуваат на секој орган, ниту кај секој поединец кој  ја носи карциногената мутација. Емпириското отсуство на 100% пенетрантна мутација на карцином (т.е. која секогаш предизвикува карцином) сугерира дека мора да има повеќе од еден преовладувачки настан или состојба за време на карциногенезата.

Освен исклучително ретките вродени тумори, карциномите предизвикани од герминативни мутации не се присутни при раѓање. Тие бараат преовладувачки настани со тек на  време. Понатаму, во оние органи во кои герминативни мутации создаваат карцином кај ризичниот орган , повеќето клетки на органот (т.е. повеќе од 99,999% од клетките на органот) не стануваат канцерогени. Ракот е редок клеточен процес, дури и кај наследните синдроми кои предизвикуваат висок ризик од развој на карцином.

Правило — За разлика од ретките карциноми, честите карциноми се карактеризираат со многу различни мутации во многу различни гени, а погодените гени ќе варираат од пациент до пациент и од примерок од тумор до примерок од тумор во рамките на истиот пациент.

Кратко образложение – вообичаените карциноми се генетски нестабилни.

Генетската нестабилност, како резултат на која било од можните гени на мутации, е пронајдена во буквално секој вообичаен карцином и бројот на резултирачки генски  мутации и варијанти на раздвојување, кои ги носи вообичаениот карцином, постојано се зголемуваат со  растењето на ракот . Секој карцином е составен од појава на субклонови со нови мутации и некои од овие субклонови неизбежно ќе покажат побрз раст во однос на другите субклонови , со што се создаваат поагресивни субклонични израстоци во хетерогените тумори .


„Повторно е вознемирувачки проблемот на идентитет во разновидноста; без решение за овој вознемирувачки проблем не може да има систем, ниту класификација “.

– Роман Јакобсон

Повеќето од она што го знаеме за патогенезата на ракот потекнува од набљудувања на ретките карциноми

Како и повеќето други биолошки процеси (на пр., Коагулација на крв, воспаление, синтеза на протеини), ракот се развива во чекори. Целта на овој дел е да опишеме што мислиме дека знаеме за биолошките чекори што водат до карцином, и како би можеле да ги разбереме овие чекори многу подобро, ако ги проучуваме ретките карциноми и ретките синдроми на рак.

Правило — Канцерогенезата, патогенезата на туморите, е  процес воповеќе чекори.

Кратко образложение — Интервенциите може да го запрат процесот на карциногенеза  во разни  точки во развојот на туморот (на пр. фаза на преканцер), што укажува на присуство на повеќе биолошки чекори, секој со карактеристични својства и ранливости.

До средината на дваесеттиот век, малку се знаеше за тоа што предизвикува карцином и како се развиваат карциномите во организмот. Како што најдовме голем број на хемиски агенси кои предизвикале рак, и по  откривањето на улогата на ДНК во генетскиот код, се појави прилично едноставно сценарио кое се чинеше дека го објаснува патот на развој на рак. Прво, карциноген мутирал нормална клетка, претворајки ја во малигна. Со текот на времето, ќелијата се размножува побрзо од нормалните клетки. Конечно, популацијата произведена од оригиналната клетка на рак станува доволно голема за грубо да се визуелизира . Видливиот тумор може да се извади , да се испита микроскопски , и да се именува, засновано врз морфологијата на нормалното ткиво, од кое потекнува. Ова е еден модел. Еднократна интеракција помеѓу клетка и карциноген произведува мутантна клетка на рак, а оваа клетка на ракот се дели и создава маса на клетки што ние ја нарекуваме карцином. До почетокот на 1960-тите, оваа симплистичка хипотеза беше целосно дискредитирана. Значајната книга на Лесли Фулдс Неопластичен развој цврсто утврди дека ракот се развива преку повеќе биолошки чекори .

Кои докази докажуваат дека ракот е процес од повеќ чекори? Прво, знаеме дека многу долги латенци следат по изложеност на личност од канцероген и појава на карцином. Во случај на мезотелиоми предизвикани од азбест, постојат многу пријавени случаи кога работниците од морнарицата и членовите на нивните семејства, биле изложени на азбест за многу кратко време за време на Втората светска војна, и развој на рак 20-40 години подоцна. Ако клетката на ракот би почнала да расте во 1944 година по стапка слична на стапката на раст што ја забележуваме кај клиничките мезотелиоми, би го убило пациентот за неколку месеци или години (т.е., околу 1945 или 1946 година). Под претпоставка дека карциногенот може да создаде клетка на рак преку мутациски настан, претпоставка која е потполно неточна, тогаш туморската ќелија создадена уште во 1945 година мора да била во хибернација или мора да раснела како клонална заедница со стапка многу побавна од онаа забележана во мезотелиомите. Во секој случај, првобитната туморска клетка  мора да била биолошки различна од клетките на туморот забележани кај мезотелиоми. Затоа, оригиналната туморска  клетката мора да претрпи биолошки чекор да го промени својот фенотип. Оттука, карциногенезата на мезотелиоми предизвикана од азбест мора да вклучува повеќе чекори. Преканцерите служат како морфолошки доказ дека процесот на патогенеза вклучува повеќе чекори . Преканцерите се неинвазивни лезии кои претходат на појавата на инвазивни карциноми . По некое време, инвазивните карциноми се развива од преканцерот. Ако не знаевме ништо за биолошките настани кои му претходат на развојот на преканцерите, сепак би можеле да заклучиме дека карциногенезата е процес од повеќе чекори, бидејќи минува низ преканцерозна фаза.

 Правило — Секој чекор во карциногенезата е потенцијална цел за превенција од карцином.

Кратко образложение – Клучно нешто што треба да се знае за карциногенезата е дека се јавува во чекори. Бидејќи постојат повеќе чекори во карциногенезата, постојат повеќе можности за блокирање на прогресијата на ракот .

Во 2006 година, епидемиолозите на карциноми забележале дека инциденцата на нови случаи на рак на градите во САД паднале 15% од август 2002 година до декември 2003 година. Во Јули 2002 година, беше објавен извештај во кој се наведува дека хормонските третмани за менопаузата го зголемуваат ризикот од развој на карцином на дојка . Како резултат, почнувајки во 2002 година, милиони жени чиј возраст е погодна за развој карцином на дојка, го напуштија третманот со  хормони Следниот неочекуван пад на инциденцата на карцином на дојка се припишува на престанокот на хормоналната суплементација  кај жени во менопауза .

Постои голем проблем  во мислењето  дека престанок на третманот со хормони, започнувајќи од јули 2002 година, може да произведе постојан пад на инциденцата на карцином на дојка, почнувајќи неколку месеци подоцна. Знаеме дека карциногенезата е процес што се јавува во текот на неколку децении. Тумор што се јавува кај жена во 2003 година би бил инициран уште во 1990 година или порано. Ако сакавме да ја знаеме интервенцијата што ја намали стапката на ракот во 2003 година,  зарем не треба да бараме настани што се случувале во 1990 година ? Исто така, не можеме ли да заклучиме дека повлекувањето на агент што предизвикува рак во 2002 г. би промовирал  пад на стапките рак на дојка да се појави дури во 2015 година не 2003 година? Што не е во ред со нашето размислување?

Погрешно е да се претпостави дека интервенциите кои ја намалуваат инциденцата на рак мора да делуваат на првиот чекор од карциногенезата, кога канцерогените агенси се во интеракција со нормалните клетки. Брзиот пад на инциденцата на карцином на дојка по повлекувањето на хормоните подразбира дека карциногенезата е  процес во повеќе чекори, а повлекувањето на хормоните блокира доцен чекор во карциногенезата.Епидемиолошките набудувања потврдуваат дека карциногенезата е  процес од повеќе чекори.Користејќи слично епидемиолошко расудување, британскиот епидемиолог за рак Ричард Пето докажа дека карциномот на белите дробови предизвикан од пушењето е процес  во повеќе чекори.

Што знаеме во моментов, или мислиме дека знаеме, за мистериозниот процес познат како канцерогенеза? Најчесто се смета дека карциногенезата е долг процес што вклучува акумулација на генетски и епигенетски алтерации  што го доделуваат малигниот фенотип врз клон на клетки. Предвидената  секвенца на настани што вклучуваат карциногенеза започнува со иницијација, при што карциногенот ја оштетува ДНК на клетката, произведувајќи мутирана основачка клетка која произведува клон на клетки кои имаат една или повеќе суптилни (т.е., морфолошки невидливи) разлики од околните клетки .

Можеме да шпекулираме само за измените што се наоѓаат во иницираните ќелии, но овие може да вклучуваат мутации кои предизвикуваат помала веројатност клетките да стареат и да умрат, или да бидат повеќе делливи, или да бидат помалку генетски стабилни, или подобро да можат да преживеат во хипоксична околина. Во случаи на наследни карциноми кои се јавуваат кај деца или кај млади , вродена мутација го започнува процесот рано во животот. По некое време, што лесно може да се трае со години, се појавуваат субклонови на оригиналниот клон кои имаат дополнителни својства што се погодни за појава на малиген фенотип (на пр., нови мутации кои даваат дополнителен раст или опстанок, или поголема способност да расте под расположивите услови). Процесот на континуираната субклонална селекција продолжува, обично за период од години, сè додека не се појави морфолошки различна група на клетки; преканцер. Субклоналните клетки од преканцерот на крајот се појавуваат со целосен малиген фенотип (т.е. способност да ги нападнат околните ткива и да метастазираат во далечни места).

Процесот на карциногенеза се одвива чекор по чекор, со тек на време, од иницирање (т.е. првиот клеточен настан во патогенезата на карцином, за кој се претпоставува дека вклучува производство на наследна абнормалност во соматска клетка), до латентност (т.е. долгиот период на карциногенеза за време на кој клеточните промени не прават морфолошки видливи абнормалности), до фаза на преканцер, карактеризиран со нуклеарна атипија , до инвазивен карцином, до прогресија, при што туморот акумулира дополнителни генотипски и фенотипски абнормалности. Нелекувани, малигните клетки на крајот метастазираат и растат на оддалечените места . Повеќето смртни случаи од карцином произлегуваат од компликации предизвикани од метастатско заболување.

Чекорите на канцерогенезата се развиваат со децении. Оттука, инвазивните карциноми се болест на средовечни и постари лица, но канцерогенезата е процес на заболување што се јавува кај релативно млада популација.

 Правило — Ретки карциноми и ретки синдроми на карцином ни помогнаа во дисекција на различните чекори на карциногенезата.

Кратко образложение – Видовме дека ретките карциноми и ретките синдроми на карцином кои имаат наследени дефекти вклучуваат специфичен чекор во карциногенезата. Овие би вклучиле полиморфизми во гените кои метаболизираат канцерогени во моментот на иницијација, кои ја поправаат ДНК (на пр., ксеродерма пигментозум), кои го зачувуваат интегритетот на репликација на ДНК, кои ја контролираат микросателитската стабилност (на пр., наследна неполипозен синдром на карцином на дебелото црево ), кои ја контролираат апоптозата, кои ги активираат тумор-супресорсните гени (на пр., Ли-Фраумени синдром) и туморските онкогени на (BCR / ABL фузиони гени кај хронична миелоидна леукемија), кои предизвикуваат хиперплазија на посебни типови на клетки (на пример, c-KIT гастроинтестинални стромални тумори) и така натаму.

Како и во сите повеќе чекорни процеси што се случуваат во дискретни биолошки чекори, ретките карциноми ни даваат можност да го разоткриеме процесот, чекор по чекор, со испитување на наследните мутации кои имаат специфични чекори во процесот. Генералниот пристап во дисецирање на клеточните патеки со проучување на ретките болести ќе биде опишано понатаму.

Ретките карциноми служат како граница  од агенсите од животната средина кои можат да предизвикаат разни видови на рак, ретки и вообичаени.

Честите карциноми не можат да послужат како граница.

Кога ќе ги разгледаме минатите триумфи во епидемиологијата на карцином, повеќето се примери во кои мал број население било изложено на специфичен карциноген што произведувал  редок тумор.

Епидемиолошки триумфи во истражувањето на ракот:

-хепатален ангиосарком (изложеност на торотраст во 1940-тите години, изложеност на поливинил хлорид во 1970-тите години

-Мезотелиом (изложеност на азбест во Втората светска војна од страна на американските бродоградители на морнарици, со мезотелиоми кои се развиваат 20+ години по изложеноста)

-Скротален карцином (британски оџачари во осумнаесеттиот век)

-Орален карцином кај тинејџери (џвакање на тутун, доцен дваесетти век)

– Рак поврзан со СИДА (ХИВ инфекции, со почеток околу 1980 година)

– Рак на белите дробови (реткост во XIX век, карциномот на белите дробови стана број еден убиец на рак на луѓето, со популаризација на  пушење на цигари)

-леукемија (зголемена кај работниците изложени на бензен)

-Рак на тироидната жлезда во Чернобил (пулсна изложеност на зрачење)

Третманите развиени за ретки карциноми се аплицираат и на вообичаени карциноми

Правило — Ретките карциноми се полесни за лекување од честиот рак.

Кратко образложение — Малигните фенотипови на ретки карциноми честопати се одвиваат по единствена генетска промена или единствена клеточна патека. Изводливо е да се таргетира и инхибираат единствената патека со еден лек. Честите карциноми настануваат преку стотици или илјадници аберантни патеки. Во моментов немаме начин на инхибирање на сите можни патеки кои го придвижуваат малигниот фенотип кај вообичаените карциноми.

Списокот на карциноми што може да се излечи во напредна фаза на раст се состои исклучиво на ретки карциноми :


-Акутна лимфоцитна леукемија од детството

-Буркит лимфом

-Хочкин лимфом

-Акутна промиелоцитна леукемија

-Крупно фоликуларен центаично клеточен (дифузен хистоцитичен) лимфом

– Ембрионален карцином на тестисите

-леукемија на влакнести клетки


Кога учиме како да ги излечиме ретките тумори, можеме да го прошириме нашето знаење

за лекување на честите карциноми чии клучни патеки се наоѓаат и во ретките, излечиви

карциноми. Темата за заеднички лекови меѓу ретки карциноми и обични карциноми

ќе бидат преиспитани понатаму.

Rare diseases are biologically different than common diseases

 Ретките заболувања се биолошки различни од вообичаените болести

„Студијата за ретки болести нуди начин за спроведување на алатки и процедури кои

подоцна ќе се користат во широко распространетата примена на геномската медицина “.

 Шест забелешки за разликување на честите  заболувања од ретките болести

  1. Ретките болести обично се јавуваат кај млада популација. Честите заболувања најчесто се јавуваат кај возрасни, зголемувајќи ја фреквенцијата со возраста.
  2. Ретките болести обично се појавуваат со Менделеев облик на наследство. Најчестите заболувања понекогаш може да се групираат кај семејствата, но тие се, без исклучок, не-Менделееви.
  3. Ретките болести често се јавуваат како синдроми, вклучувајки повеќе органи или физиолошки системи, честопати на изненадувачки начини; честите заболувања се не-синдромични .
  4. Факторите на животната средина играат голема улога во причинување на вообичаените заболувања; многу помалку кај наследените ретки болести.
  5. Разликата во стапките на појава на ретки болести во однос на вообичаени болести е длабока, честопати во размер од илјада пати до милион пати.
  6. Постојат многу поретки болести отколку што има вообичаени заболувања.

Честите заболувања се јавуваат типично кај возрасната популација, ретките заболувања се често болести на детството

Знаеме дека многу од вообичаените заболувања се предизвикани од долгорочни изложености на каузални агенти. Срцевите напади често следат со децении неправилна исхрана;  ракот на белите дробови  и емфиземот често следат на долготрајна изложеност на чад од цигари.Луѓето имаат тенденција да се здебелат во текот на поголемиот дел од животот; дебелината е претежно болест на возрасните.

Сите опасни по живот болести од детството се ретки. Можеме да заклучиме дека детските заболувања не се развиваат како што е случај со  заболувањата кај возрасните; едноставно нема  време за тоа . Кога новороденче ќе дојде во светот со тешка болест на белите дробови, или пак анатомска абнормалност или тумор, можеме да бидеме сигурни дека ќе заболувањето на белите дробови не е емфизем, анатомската абнормалност не е дебелина, а туморот ќе биде фундаментално различен од вообичаените карциноми што се јавуваат кај возрасни.

 Правило – Речиси нема споредба во видовите тумори што се јавуваат кај  децата, сите тие се ретки, и вообичаените тумори што се јавуваат подоцна во животот.

Кратко образложение — Туморите кај возрасните се различни од туморите на децата затоа што овие две групи на тумори имаат различни причини и различни патогени.

Вообичаените тумори што се јавуваат кај возрасни се јавуваат кај ткива изложени на егзогени канцерогени агенси преку воздухот и водата и храната. Изложеноста на карциноген што предизвикува карциноми е продолжена, обично во текот на животот на погодените лица (на пр. сончева светлина, цигари, и канцерогени во храна и вода).

Туморите што се јавуваат кај деца, во најголем дел, се предизвикани од наследни мутации или по грешки што се појавуваат за време на развојот. Туморите кај доенчињата и децата  имаат тенденција да произлегуваат од примитивни клетки или од мезодерм ( ембрионален слој помеѓу епителните слоеви), или невралната туба , или нервните влакна.  Со некои исклучоци, ткивата што предизвикуваат тумори кај деца (на пр., мозочните клетки, лимфоцити) не се ткива што доведуваат до тумори кај возрасни (на пр. клетки на белите дробови, клетки на цревата, епидермисот на кожата).

Дали има исклучоци од правилото дека ретките болести се јавуваат кај младите и вообичаените болести се јавуваат кај постари лица? Се разбира, некои наследени болести ќе бидат активирани од настани што ретко се случуваат во детството. На пример,  малигната хипертермија предизвикана од анестезија може да биде предизвикана од наследна мутација во кој било од неколку гени, вклучувајќи го и риадинскиот  рецепторен ген . Оваа потенцијално фатална состојба се јавува клинички како идиосинкратна, брзо напредува треска што се јавува за време на хируршка процедура. Дантролен натриум се користи за лекување на акутната епизода.

Погодените лица се изложени на ризик од моментот на раѓање, но ако успеат да избегнат анестезија во текот на нивните рани години, нивната состојба нема да биде евидентна до зрелоста. Кога индивидуа развива малигна хипертермија предизвикана од анестезија , членовите на семејството треба да се советуваат дека исто така можат да бидат изложени на ризик.

Хантингтоновата болест е ретка автозомно доминантно наследна невролошка болест. Произведува прогресивна дискинезија и ригидност, со симптоми обично започнува кај возрасни на возраст меѓу 35 и 44 години. Како наследна ретка болест, зошто Хантингтон ги таргетира возрасните? Всушност, Хантингтон болест може да влијае на децата. Предклиничките когнитивни знаци можат да се мерат, во некои случаи и  повеќе од една деценија пред да се појават невролошки симптоми.

Возраста на клиничко манифестирање на која било болест се определува со нејзиното патогенеза, клеточни настани што следат основна причина, како што е генска мутација и што доведува до патолошка состојба. Патогенезата може да биде кратка (на пр., клеточен респираторен арест што се случува неколку секунди по ингестија на цијанид), или продолжена (на пр., мезотелиом  кој се развива четири децении по азбестна изложеност). Во случај на болеста Хантингтон, мутацијата која  се јавува на генот Htt,придвижува  серија на настани што, со текот на времето, доведуваат до клеточна смрт на невроните,  особено оние што се наоѓаат во каудата , во питаменот и во субстанција нигра . Разбирањето на патогенезата на Хантингтоновата болест е едно од најголемите предизвици во  медицината; истражувањето за оваа болест даде значајно откритие  во генетиката и биологијата на клетките (види статија за речник . Лекцијата не научи  дека, за ретките наследни болести, клиничкиот фенотип може понекогаш да се манифестира кај возрасни, но процесот започнува при зачнувањето.

Толку е силна разликата во возраста помеѓу честите заболувања и ретките болести , што појавата на честа болест кај многу млад човек треба брзо дане насочи кон потрага по ретко генетско потекло. На пример, срцев удар кај 15-годишно девојче треба да поттикне потрага по наследна дислипидемија или нарушување на коагулацијата. Во некои случаи, честа болест која се јавува кај млада личност треба да ја поттикне потрагата по токсин или опасност од животна средина (на пр. Тутун кај адолесцент бејзбол играч што доведува до карцином на устата ; радијациона експозиција кај дете со карцином на тироидната жлезда).

Лекарите никогаш не треба да заборават дека дијагнозите кои слабо се вклопуваат во возраста на пациентот може да сигнализира погрешна дијагноза. На пример, патолозите треба да бидат претпазливи при давање на малигни дијагнози на вулварни меланоцитни лезии кај тинејџерки. Повеќето малигни меланоми се појавуваат во региони изложени на сонце на средовечни или постари лица. Има мала причина да очекувате да најдете малиген меланом на вулвата на тинејџер. Како што се случува, редок вид на бениген невус (т.е. бемка ) се јавува на вулвата кај младите жени и такви лезии имитираат појава на малигни меланоми . Непотребно е да се каже, погрешна дијагноза  на малиген меланом на вулвата кај млада девојка би имало страшни последици.

Ретките болести се појавуваат по Менделеевите законина наследување, вообичаените се не-Менделееви

„Повеќето [ретки болести] се резултат на дисфункција на единствена патека поради дефектен ген. Според тоа, разбирањето на влијанието на еден дефект може да даде увид во покомплексни патишта вклучени во вообичаени заболувања кои обично се мултифакторски “. -Сеголен Ајме и Вирџини Хиверт во „Извештај за истражување на ретки болести, детерминанти во Европа и патот напред “, 2011 година.

Во 1865 година, Мендел ги објавил своите закони за наследство, кои биле универзално игнорирани до околу 1900 година. Во 1915 година, Томас Хант Морган ги интегрираше Менделеевите закони за она што тогаш беше познато за улогата на хромозомите како носители на генетски материјал. Во 50-тите години на минатиот век, кога се покажа дека ДНК  молекулата е носителот на генетски информации,  Менделеевиот концепт на генетиката   беше интегриран во молекуларната биологија .

Во 1909 година, скоро половина век пред да сфатиме дека нашето наследство е кодирано во молекулите на ДНК, научниците знаеја дека вродените грешки на метаболизмот имале шема на наследство слично како моделот пријавен од Мендел за неговата градина со грашок.

Наследството на Мендел, во една реченица, ги опфаќа сега познатите генетски болести наследени од еден или од двајцата родители со обрасци типични за автозомно доминантно, автозомно рецесивно или  поврзано со Х- или Y-хромозомот.

Кога наследувањето е според  Мендел, причината за болеста е моногена. Моногените заболувања, наједноставната форма на генетски заболувања, носат комплексности  што Мендел не можел да ги замисли . Не-Менделеевото наследување е мрачна тема. Секогаш кога биолошки концепт е именуван за она што не е (т.е., не Менделијан), наместо да бидете именувано за тоа што е, можете да очекувате да наидете на одреден степен на збунетост и незнаење.  Општо, болестите кои покажуваат не-Менделеево наследување  се појавуваат  во семејни кластери, но предвидувањето кое потомство ќе биде засегнато е невозможно.

Полигено заболување е предизвикано од варијации во бројни гени кои взаемно предизвикуваат да се добие болест или да се зголеми подложноста на болести. Замислете дека вообичаено заболување е предизвикано од збир на 10 варијанти  на гени кои, заедно, предизвикуваат подложност на токсин од животната средина. Како би предвиделе дека потомството ќе ја развие болеста? Ако варијацијата на генот беше ретка, секоја варијанта може да има дури 50% шанси да се појави во ДНК на потомците, но вклучени се 10 гени, а шансата сите да бидат предадени на потомството би било мало. Ако варијантата беше вообичаена кај населението, тогаш шансите за наследство би се зголемиле, и треба да ги земеме предвид хомозиготност (т.е. генот и кај двата хромозоми од едниот родител е изменет), како и веројатноста дека другиот родител ја носел генската варијација.

Ако еден од 10 генски варијанти беа неопходни за појава на болести, додека другите девет гени имаа помал ефект, тогаш пресметките ќе се променат. Доколку имаше алтернативни варијанти на гени што може да се заменат, дополнат или модифицираат која било од оригиналните 10 генски варијанти, тогаш пресметките повторно ќе се променат. Всушност, наследството на полигените заболувања пркоси на предвидување; сето тоа е премногу комплексно.

Колку гени се неопходни за да се произведе не-Менделеева шема на наследување? Само два се доволни. Брунинг и соработниците развија дијагностички модел на дијабетес тип 2 кај глувци . Како вообичаена болест кај луѓето, дијабетес се појави кај возрасните потомците , и шемата на наследство беше не-Менделеева.

Синдромот на ретка болест Бардет-Бидл се карактеризира со дебелина кај доенчето , ретинална дистрофија, полидактилија и абнормалности на повеќе органи. Во повеќето случаи, синдромот Бардет-Биедл е моногена ретка болест со автосомно- рецесивна шема на наследство. Во мал процент на случаи, Бардет-Бидл синдромот е полигенски и не ја покажува вообичаената Менделеева шема на наследство. Овие случаи на исклучок се предизвикани од три мутации што се случуваат на две од локациите за кои се знае дека се поврзани со синдромот .

Во добро контролиран експеримент, во едноставен систем на клетки од квасец, Герке и соработниците се обидоа да го предвидат исходот за збир на четири варијанти на гени што се познати дека влијаат на специфичен фенотип за квасец, во овој случај, ефикасност на спорирање на квасец. Како што се очекуваше, генотипот не можеше да го предвиди фенотипот; четирите гени направија систем кој е премногу комплексен за да ја утврди ефикасноста на спорулација кај потомството .

 Правило — Ниту една честа болест не е моногена.

Кратко образложение – Во изминатите неколку децении, научниците од медицината откриле илјадници ретки болести, секоја со моногена причина. Научниците не пронајдоа единечен случај каде што моногената причина е одговорна за сите случаи на честа болест.

Секој добар научник знае дека отсуството на позитивен наод никогаш не може претставуваат доказ за негативен наод. Сепак, постои долга, непрекината традиција на пребарување и не пронаоѓање, моногена причина за која било од честите болести. Акумулираното искуство би посочило дека вообичаените болести од клиничка важност се полигени.

Недостаток на глукоза-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD) е исклучок од правилото: честа болест со моногена причина. Вклучен е еден ген, а бројот на луѓе со недостаток е голем, околу 400 милиони луѓе ширум светот. Повеќето луѓе со дефицит на Г6ПД се тотално асимптоматски, а некои може да кажат дека недостаток не достигнува ниво на болест; повеќе е како особина. Некои лица со G6PD ќе  развијат хемолиза по ингестијата на одредени видови на лекови, храна или хемикалии (на пр. примамакин, сулфонамиди, фава зрнца, метиленско сино, нафталин, налидиксична киселина, аспирин). Другите со ист недостаток нема да бидат под влијание на истите супстанции. Зошто природата ја сочувува оваа потенцијално штетна особина?

Карактеристиката на G6PD штити од Plasmodium falciparum, најсериозната форма на човечка маларија. Карактеристиката е најчеста во географските области каде маларијата е ендемична, или била.


„Ја научив многу рано разликата помеѓу знаењето на името на нешто и знаењето  на   нештото “.-Ричард Фејнман

Замислете го следново сценарио. Производител на автомобили нарачува количина од челик што треба да се користи во производството на своите автомобили. Кога челикот е подготвен, направена е ретка грешка кај штандот, погрешна количина јаглерод беше додадена во стопената мешавина. Како резултат на тоа, целиот челик што се користи во производството на 20 автомобили е со слаб квалитет. Автомобилите што излегоа од линијата на склопување изгледаа како кој било друг автомобил, но набргу откако излегле на  патиштата,  разни делови од автомобилот почнале да откажуваат: моторот, подлогата за суспензија, спојниците на акселите и шасијата се првите што откажале.

Во овој пример, својствениот недостаток (слаб челик) се изразува насекаде, но предизвикува болести на синдромичен начин (т.е., предизвикувајќи дефект кај неколку системи или делови од автомобилот, но не и други).

Сите 20 автомобили страдаат од редок синдром предизвикан од еден специфичен дефект во основен градежен материјал. Дефектот беше демонстриран кога инженер го испитал челикот на погодените автомобили со помош на специјализиран микроскоп. Челикот од незафатените автомобили произведени истиот ден, на истата склопувачка линија, имаше нормален изглед.

Кога се прави грешка во конститутивниот материјал на системот (на пр. автомобилски) или организам (на пр. човечки), неговите влијанија веројатно ќе се појават во неколку делови или системи и ефектите веројатно ќе се појават рано. Многу ретки болести се предизвикани од еден генетски дефект што се јавува кај секоја клетка на организмот до создавање на  асортиман на дефектни делови рано во животот на организмот (т.е. синдром).

Лесно е да се види зошто ретки болести, произведени од моногени грешки, резултираат со синдромични нарушувања. Многу е потешко да се разбере зошто некои моногени заболувања се несиндромични (т.е., производство на болест во еден орган).

 Правило — Кога ретка болест е несиндромична, одредена комбинација на состојби е можна

Кратко образложение — Дополнителни услови, покрај единствениот генетски дефект кој ја предизвикува ретката болест, го ограничуваат изразувањето на болеста на одреден орган.

Еден пример може да разјасни како дополнителни услови, наметнати врз генетскиот дефект, резултираат во несиндромични ретки болести. Xeroderma pigmentosum, е моногено наследно нарушување во кое засегнатите лица не можат ефикасно да ги санираат оштетувањата на ДНК предизвикани од ултравиолетово (УВ) зрачење. Бидејќи УВ-светлината продира во кожата, но не понатаму, клиничкиот фенотип на xeroderma pigmentosum во суштина е ограничен на кожата и рожницата. Освен ако сончевата светлина не е строго избегната, погодените лица обично развиваат повеќе типови  рак на кожата на рана возраст. Дефект во ДНК поправката е присутна кај секој орган во телото. Како и да е, болеста не е синдромична, туку ограничена на ткива покриени со сквамозен епидермис. Болеста е несиндромична, бидејќи изразувањето на болест е условено од изложеност на  УВ светлина.

Правило-моногените заболувања имаат тенденција да бидат синдромични; полигените / мултифакторалните нарушувања имаат тенденција да бидат несиндромични.

Кратко образложение моногените болести се предизвикани од промена на генот присутен во секоја клетка во телото; оттука, секое ткиво има шанса да страда од функционална или анатомска абнормалност заради промена на гените. Полигените заболувања  се предизвикани од комбинација на генски варијанти што се јавуваат во нормалната човечка популација (т.е. варијантите гени не се дефектни). Изразувањето на болеста следи по збир на  настани и влијанија од околината што се случуваат со тек на времето . Веројатноста тие да се појават во многу различни ткива е далечна; оттука, повеќето полигени заболувања се несиндромични.

Честите болести имаат висока специфичност (затоа што се предизвикани од акумулација на штетни и неповолни настани кои кулминираат во заболување на еден дел или систем. Враќајќи се на аналогијата на автомобили, гледаме дека постарите автомобили имаат тенденција да се оштетат во деловите што најмногу користат, или с е најмногу изложени, или најмалку  се  одржувани.

 Правило — Епонимични нарушувања (т.е. болести со име на личност) се обично синдроми.

Краток образложение – Може да биде премногу тешко  да се именува синдромично заболување со наведување на разни органи и абнормалности што го сочинуваат синдромот. Многу е полесно да се примени име на личност за болеста .

На пример, полесно е да се запамети синдром Адамс – Оливер отколку да се запомнете aplasia cutis congenita со терминални попречни дефекти на екстремитетите, возможно вклучувајќи вродени срцеви мани и фронтоназални цисти. Кога не можеме да се сетиме на епонимот , синдромот може да го носи име на акроним. На пример, синдромот LEOPARD е акроним со секоја буква од акронимот составен од првата буква од клиничка компонента на синдромот: Лентигини, абнормалности на електрокардиографска спроводливост, окуларен хипертелоризам, пулмонална стеноза, абнормални гениталии, ретардиран раст, глувост. Иронично, образецот на лупење на кожата предизвикана од летигините потсетува на леопард. Во овој случај, акронимот е исто така дескриптор за  визуелно најистакната компонента на синдромот.

Правило — Голем дел од болести предизвикани од регулатори на транскрипција се синдроми.

Кратко образложение — Регулаторите на транскрипцијата имаат многу функции, што влијаат врз многу гени и може да предизвикаат промени во повеќе од еден орган, во повеќе од еден момент на развој

На симплистичко ниво, невронот се разликува од ќелијата на цревата, бидејќи невронот има високи нивоа на протеини кои обично се наоѓаат во неврони и ниско ниво на видовите протеини што обично се наоѓаат во ќелиите на цревата . Обратно, би било точно за епителните клетки што се поставени на цревата . Преку регулирање на генскиот израз, факторите на транскрипција, во соработка со другите регулаторни процеси, создаваат мозочни клетки, бубрежни клетки, клетки на црниот дроб и стотици карактеристични типови на клетки кои ги населуваат ткивата на нашите тела. Бидејќи факторите на транскрипција играат важна улога во развојот, наследните болести предизвикани од факторите на транскрипција имаат тенденција да произведуваат синдроми карактеризирани со развојни аномалии во неколку различни ткива. На пример, мутација на факторот на транскрипција TBX5 го предизвикува синдромот на Холт-Орам, што се карактеризира со аномалии на палецот и атријален септален дефект, а некои случаи имаат вентрикуларен септален дефект и фокомелија. Мутација во факторот на транскрипција WT1 предизвикува синдром WAGR, карактеризиран со Вилмсов тумор-аниридија-генитоуринарна аномалија-ментална ретардација.

Правило — Честите болести може да се конципираат на многу различни начини кои се објективно точни.

Кратко образложение – затоа што многу услови и фактори можат да создадат вообичаена болест, невозможно е да се исклучи каков било механизам како валидна причина.

Да се ​​вратиме на автомобилската аналогија. Замислете дека сте го поседувале вашиот автомобил околу една деценија. Едно утро, пробувате да го прилагодите ретровизорот, а во следниот момент ќе откриете дека целото склопување на огледала е скршено и паднало на контролната табла. Во вашиот ум, прегледувате некои од можните причини за вашата тековна состојба. Можеби несмасно сте го предизвикале огледалото или рачката  кога сте посегнале да го  прилагодите.Рачката  може да е скршена од долгорочно користење; сите тие утрински прилагодувања може да го олабавиле или скршиле. Огледалото и рачката може да имаат фабрички  недостатоци. Ако огледалото е направено правилно, тогаш вашите прилагодувања не би ја олабавиле рачката. Огледалото и рачката можеби се изградени со инфериорни материјали; премногу пластика и недоволно метал. Огледалото може да било оштетено во  фабриката поради машинска грешка. Човечка грешка во фабриката може да придонесе за проблемот. Може ли  инспекторот за обезбедување на квалитет да занемарил квалитетен пропуст?

Примерот на скршениот ретровизор покажува дека е скоро невозможно да се назначи само една причина за најчесто пројавена маана по долг период на нормална употреба. Ова важи дури и кога дисфункцијата е многу едноставна (т.е. скршен ретровизор). Обичните недостатоци се вообичаени токму затоа што многу различни фактори можат да придонесат за мааната. Во случајот на скршен ретровизор, сосема е можно сите или ниту една од наведените причини можеше да се точни. На пример, огледалото може да е паднато, тоа може да се олабави пред да падне, можеби е дизајнирано лошо, може има неисправни делови и сл.

Размислете за ракот на белите дробови, многу честа болест. Дали е тоа предизвикано од пушење- или зависност од тутун, или загадување на воздухот, или наследни гени , или некарактеризирани ко-фактори, или невнесување  на хранливи антиоксиданти или несоодветен скрининг за бронхијални преканцерозни состојби, или така натаму? Честите болести можат да бидат конципирани на многу различни начини.

Правило — Честите болести имаат многу причини; тоа е причината зошто тие се вообичаени.Ретките болести имаат мал број на причини; затоа се ретки.

Кратко образложение – вообичаените болести имаат многу причини . Невозможно е  да се мисли дека сите овие причини ќе ги активираат истите патеки, во иста секвенца и во иста временска рамка, за секој пример на заболување. Многу е поверојатно дека асортиманот на патеки на крајот води кон збир на патолошки состојби кои делат сличен фенотип. Во случај на ретки болести, од кои многу се предизвикани од специфична мутација во специфичен ген, патеките го следат истиот курс, во текот на слична временска рамка, за да се произведе многу слични фенотипски исходи кај  возрасно ограничена популација(на пр., мали деца).

Сега, замислете дека едно утро, додека седите во вашиот автомобил и како  погледнувате во ретровизорот, забележувате дека површината на огледалото е во смарагдно зелена боја. Сè е поинаку како што очекувавте, но огледалото е во погрешна боја! Ова е редок настан. Во моментот, не можете да утврдите зошто огледалото стана зелено, но вие сте уверени дека мора да има едноставно објаснување Ретка болест, како редок настан, е концептуално едноставна и често има единствена, специфична причина.


„Обезбедување нови пристапи за откривање на носители , пренатална дијагноза и третман на нарушувања на еден ген, овие достигнувања [разбирање на основната молекуларна патологија на моногените нарушувања] ветуваат дека ќе дадат важни информации за патофизиологијата на многу вообичаените полигени заболувања “. —Sir David Weatherall

Неколку набљудувања нè доведуваат до заклучок дека вообичаените болести се предизвикани во голема мерка од влијанијата врз животната средина. Прво, вообичаените заболувања (на пр. Карцином, срцев удар, мозочен удар, дебелина, дијабетес, хипертензија) сите се јавуваат почесто кај возрасни.

Болести со чиста генетска причина обично се манифестираат кај млади лица. Појава на вообичаени заболувања кај постари лица индицираат дека овие болести се предизвикани од акумулираните ефекти од надворешни влијанија; не од вродени генетски грешки. Второ, повеќето од најчестите болести се конечно поврзани со фактори на животната средина (на пр., пушење и карцином на белите дробови, злоупотреба на алкохол и цироза, изложеност на сонце и рак на кожата, прекумерно внесување сол и хипертензија, несанитарна вода за пиење и  дијареја, дебелина и нарушувања на срцето). Конечно, ако вообичаените болести имаа чисто генетска причина, ние би можеле да очекуваме природната селекција постепено да ја намалува популацијата на поединци кои го носат генот; Оттука, со текот на времето, гените што предизвикуваат болести ќе станат ретки варијанти, а честите заболувања би станале невообичаени. Ние гледаме малку докази за пад на честите болести на луѓето.

Да претпоставиме, напротив, дека околината имала мало или никакво влијание врз вообичаените заболувања. Во тој случај, очекуваме дека генетските влијанија да биде главен или ексклузивен фактор што ќе утврди дали некоја личност ќе развие дадена честа болест. Иако најчести заболувања кај луѓето покажуваат значителна наследливост, придонесот е често скромен. За заеднички заболувања кои се јавуваат кај возрасни, постои голема несогласеност кај блиските роднини, дури и меѓу монозиготни близнаци . Се смета дека шизофренија е болест со силна генетска компонента. Дури и така, околу половина од монозиготни близнаци се непостојани за шизофренија.

Високата генетска усогласеност за заболувања е, без скоро никакви исклучоци резерва на едноставните моногени заболувања. Колку покомплексна и вообичаена е  болеста, толку е помала генетската усогласеност. Колку е помала генетската усогласеност, толку повеќе мора да бараме причини од животната средина. Толку е силно генетското влијание врз моногените ретки болести ,кога зачестува појава на ретка болест, кај популацијата на неповрзани лица, треба да  темелно да се побара фенокопија  за болест. Фенокопија  е клинички фенотип, настанат од еден или повеќе фактори на животната средина, што имитира генетско нарушување. Често фенокопија на болест  е предизвикана од  токсин што влијае на истата биолошка патека што причинува клинички фенотип на генетска болест.

Зачудениот читател може да открие дека генот /  дихотомијата на животната средина  донекаде недостасува како објаснување за возрасната зависност на вообичаените заболувања. Ако претпоставувате дека влијанијата врз животната средина се здружуваат на кумулативен  начин, во текот на долг временски период, на крајот произведувајќи вообичаени, честопати хронични состојби во подоцнежниот живот, тогаш мора да заклучите дека клетките на телото ја пренесуваат акумулираната штета врз следните генерации на клетки сè додека болеста конечно се појави. Како може да се пренесе штетата предизвикана од агенти од животна средина наследувајќи генерации на клетки без учество на гените? Во некои случаи, одговорот лежи во епигеномот.


„Ако не верував во тоа, никогаш не би го видела тоа“.-Анон

Треба да се запрашаме, постои ли некој биолошки фактор што ја одржува инциденцата на моногените заболувања ниска и зачестеноста на полигени заболувања висока? Дарвиновата селекција ја задржува инциденцата на опасните по живот моногени заболувања ниска; поединци со сериозни детски болести имаат помала веројатност да се репродуцираат и да ги пренесат гените на болести врз другите.

Во случај на полигените заболувања, нема природен процес на селекција што би ги уништило гените на болестите од општата популација. Ако се појави болест во доцна зрелост, како што е често случај за полигени заболувања, селекцијата на Дарвин не може да се примени; засегнатите лица ќе имаат можност да се репродуцираат. Селекцијата на Дарвин не може да биде ефикасна во збир на повеќе гени. Ако варијантите гени кои предизвикуваат полигено заболување се вообичаени полиморфизми (т.е. природни гени варијанти забележани во популации), тогаш варијантите можат да послужат со корисна цел во склоп со други гени, во некои субтипови на клетки, или кај одредени состојби. На пример, ген што го регулира бројот на митохондриите содржани во клетките би бил корисен во аноксични услови, кога митохондријалното кислородно дишење е ниско и корисен при диференцијација на црвените крвни клетки, кога митохондриите се нормално елиминирани Ако таков ген беше некако отстранет, неговото отсуство може да ја намали подложноста  на одредена болест, при  што истовремено може да настане нов клеточен дефект. Кога се занимавате со полигено заболување, селекцијата против варијантата на гените може да имаат неповолни последици. Бидејки  бројот на гените вклучени во  полигенското заболување е поголем, севкупниот ефект на селекција против индивидуални  гени станува непредвидлив и хаотичен.

Правило – Секоја честа болест, во одреден момент, била ретка болест.

Краток образложение – секоја епидемија започнува со осамен случај. Заедничките болести се еквивалентни на епидемиите кои се стивнуваат за да останат.

Постои наследна имунодефициенција кај добиток предизвикана од недостаток фактор на адхезија на леукоцити. Погодените говеда се хомозиготни за генски алел што кодира замена во единечна аминокиселина во неговиот протеински производ . Хетерозигототи (т.е. добиток со непарни алели) се вообичаени во САД, со стапка на носител од околу 10%. Секој добиток со мутантен алел е потомок од еден бик, чија сперма порано се користела за  вештачко оплодување на крави во 1950-тите и 1960-тите . Болест што беше во суштина непостоечка во 1950 година стана вообичаен проблем на млечните производи во тек на половина век, сето тоа засилено заради ефектот на развивање на модерното сточарство .

Во минатиот век, видовме како многу ретки болести на луѓето стануваат вообичаени. Еве неколку примери:

Срцеви заболувања. Зголемена достапност на ефтина масна и слатка храна, истовремено поттикнати со социјални фактори кои фаворизираат седентарен начин на живот, го направија срцевиот удар од  ретка, наследна состојба  на една од повеќето чести причини за смрт во индустријализираните општества.

Рак на дебелото црево. Вообичаено во Соединетите држави, карциномот на дебелото црево има инциденца од 40 / 100.000. Во Африка и некои делови од Азија, ракот на дебелото црево е ретка болест, со инциденца под 5 / 100,000 . Има многу шпекулации  да се објасни зошто е тоа така, но прашањето за исхраната е најчесто. Исхраната со малку влакна, малку зеленчук и големи количини месо претпочитана во општествата со  висока  инциденца, насспроти со исхраната богата со влакна, зеленчук ,мала количина на месо во општествата со мала инциденца, обезбедува веродостојна, иако  неодобрено објаснување

СИДА. Кон крајот на 1981 година, маж од  Хаити беше презентиран во Меморијалната болница Џексон во Мајами со збир на заразни болести, чуден осип и лезии на устата од непознат вид. Во тоа време, присутните лекари беа збунети. На крајот, по очајниот преглед на најновата литература, дијагноза ГРИДС (синдром на имунолошки болести поврзани со хомосексуалност).

Денес, ГРИДС, сега познат како СИДА (синдром на автоимуна болест) е дијагноза што може да ја даде , без двоумење или грешка, студент по медицина од прва година. Во 1981 година, имаше околу десетина добро документирани случаи . Во САД во 2011 година, 1,7 милиони луѓе починаа од СИДА ширум светот .

 Рак на белите дробови. Пред популаризација на пушењето на цигари, карциномот на белите дробови беше исклучително редок. Денес, карциномот на белите дробови е водечка причина за смртност од рак во секоја земја каде пушењето е вообичаено.

Правило — Некои од поранешните вообичаени болести се ретки болести денес.

Кратко образложение – Основната теорија врз која се базираат сите медицински истражувања е дека можеме да ги елиминираме болести што целосно ги разбираме.

Која е природната историја на болеста, во отсуство на човечка интервенција?Замислете што може да се случи ако човечката популација одеднаш беше нападната од страна на вирус или бактерија што се шири ефикасно од човек на човек со  скоро 100% стапка на смртност. Да претпоставиме дека за еден месец скоро 7 милијарди луѓе се мртви Да замислиме дека  неколку илјади заболени лица успеале да закрепнат. Уште неколку илјади биле заразени, според високите нивоа на патоген-специфични антитела, но не ја развиле болеста. И уште неколку илјада се чини дека не развиле инфекција (т.е., немаат антитела на  инфекција). Би очекувале дека геномот на секој преживеан ќе има приказна за раскажување. Варијанти гени, присутни кај општата популација пред доаѓањето на чумата, се појави во вистинските комбинации за да се пренесе преживување на мала група на поединци. Веројатно е дека секоја индивидуа имала уникатен сет на „гени за преживување“, но исто така е веројатно дека би имало преклопување меѓу нив кај некои од преживеаните, особено оние преживеани со слични или етнички врски. Овие нови групи на гени за преживување од чумата стануваат дел од достапниот генетски базен во групата луѓе кои ја населуваат планетата.

Времето минува .Патогенот што ја предизвикал чумата е сè уште во околината.Можеби живее во носител-домаќин . Можеби лежи во мирување на зидот на една длабока пештера. Еден ден, потомок на еден од оригиналните преживеани ќе му недостасува отпорноста од неговите предци. Тој потомок може да се сретне со патогенот, да ја развие целосната болест и да умре. Со таков редослед на настани, ретката болест (се јавува кај првиот човек заразен од патоген) станува честа болест (ерадирајќи го огромното мнозинство на луѓе), а завршува како ретка болест, заразувајки ги оние потомци на оригиналните преживеани кои ја „изгубиле“ отпорноста.

Зачудениот читател може да ни приговори во овој момент. Се чини дека  преминот од заедничка болест на ретка болест е едноставно нумерички, без било кои од основните биолошки разлики за да се разликуваат една од друга.

Всушност, тоа не е така. Понатаму во книгата ќе дискутираме на темата генетска варијација во рамките на популацијата и темата на нови мутации во рамките на популацијата; и опишувајќи ги нивните различни улоги кај честите и ретките болести.

Дали биолошките катастрофи се веродостојни? Во аналите на застрашувачките чуми, ништо не се споредува со миксоматозата. Миксоматозата е фатална болест на зајаци предизвикано од вирусот на миксом. Болеста се карактеризира со брза појава на тумори на кожата (миксоми), проследено со тежок конјунктивитис, системски симптоми и фулминантна пневмонија. Смртта обично се јавува 2-14 дена по инфекцијата. Во 1952 година, француски виролог, со надеж дека ќе ја намали популацијата на зајаци на неговиот приватен имот, инокулира неколку зајаци со вирусот миксома. Но резултатите беа многу поголеми отколку што тој очекуваше. Во рок од 2 години, 90% од популацијата на зајаци во Франција подлегна на миксоматоза .

Европски зајаци, воведени во Австралија во XIX век биле размножени. До 1950 година, популацијата на зајаци во Австралија беше околу 3 билиони. Искористувајки го вирусот миксом како решение за преголема популација на зајакот, Австралијците започнаа програма за инокулација на вирусот миксом. Во помалку од 10 години, популацијата на австралиските зајаци беше намалена за 95% .Загинаа околу 3 билиони зајаци, број многу близок до бројот на луѓе кои живеат на планетата во средината на 50-тите години на минатиот век. Оваа чума кај зајаците беше создадена од луѓе што заклучиле е, дека еден ден би било експедитивно да се користи смртоносниот вирус на зајак како биолошко оружје . Не умреа сите зајаци. На крајот, се појави популацијата на зајаци која развила генетска отпорност на вирусот на миксоматоза . Меѓу новите генерации преживеани, миксоматозата е ретка болест.

Во текот на животот на многу луѓе што живеат денес, медицината сведочи за  претворање на вообичаени заболувања во ретки болести. Детска парализа, жолта треска, пертусис, дифтерија, сипаници и ботулизам се ретки болести кај развиените земји. Во сите овие случаи, падот на стапката на заболување резултираше од превенција, не од третман. Заштита од детска парализа, жолта треска, пертусис, дифтерија и сипаници дојдоа во форма на ефективни вакцини во 1950-тите.

Трихинозата, предизвикана од  нематодата Трихинела спиралис, беше честа во САД до околу средината на дваесеттиот век. Болеста се пренесувала од недоволно термички обработено или незготвен или заразено свинско месо Со подобри методи за готвење и конзервирање, инциденцата на заболувањето опадна Денес има околу десетина случаи на трихиноза пријавени на годишно ниво во САД .Повеќето од овие случаи произлегуваат од јадење незготвено месо од дивеч. Подобрени техники за презервирање , исто така, ги намалија стапките на ботулизам. Стапката на рак на желудник опадна значително во средината на дваесеттиот век, што веројатно се должи на широко распространетата употреба на ладење и други мерки за зачувување на храна.

Пред воведувањето на цервикалниот преканцерозен третман , карциномот на грлото на матката беше водечка причина за смртни случаи од рак кај жени. Денес, во тие земји кои не воведоатретман на преканцер, карциномот на грлото на матката сè уште е водечка причина од смртни случаи од рак кај жени. Додека, бројот на смртните случаи од карцином на матката падна на околу 20% од претходните нивоа, како резултат на скрининг за преканцерозни лезии (т.е. пап-тест, воведен во 1940-тите). Во текот на следните неколку децении,  инциденцата на карцином на грлото на матката се очекува да се намали уште повеќе, благодарение на  вакцините за хуман папиломавирус.

Во развиените земји, во најголем дел поради широко распространетата достапност на вода за пиење, контрола на комарци и модерна санитација, најразлични некогаш вообичаени заразни болести исчезнаа (на пример, колера, маларија).

Во случај на една честа болест, се чини дека превентивните мерки резултираа во нејзино целосно искоренување. Малите сипаници беа првата болест за која вакцинацијата беше успешна. Уште 200 П.Н.Е. во Кина и 1000 П.Н.Е. во Индија, лекарите знаеле дека  по инфекцијата со сипаници се стекнува имунитет против последователна инфекција. Врз основа на ова набљудување, кинески и Индиски лекари веројатно биле првите што развиле вакцинација, администрирана назално, од атенуиран вирусот. Арапските лекари развија сопствен третман, се состои од пренесување на материјал од заразена везикула на сипаници на друго лице преку исекотина . Емануел Тимони (1670–1718) бил лекар кој работел во Цариград. Тој го претстави арапскиот процес на вакцинација на Западот во 1717 година. Во 1796 година, Едвард Џенер (1749–1823) разви нова вакцина од говедски вирус , (вакциниа), што се чинеше дека дава вкрстен имунитет против сипаници . Зборот „вакцина“ потекнува од изборот на Џенер инокулум (вакцина). Написот на Џенер во која се опишува неговата вакцина против сипаници беше одбиен во 1796 година од рецензирано списание . Историјата го оправда Џенер. Малите сипаници се целосно искоренети. Последната позната жртва на сипаници беше Џенет Паркер . Во 1978 година, Џенет Паркер беше 40-годишен фотограф која живеела во Бирмингем, Англија. Таа работела на катот  над  лабораторијата на Хенри Бедсон ,лабораторија за истражување на сипаници Честички од вирусот  од лабораторијата на Бедсон се пренеле  и ја заразиле г-ѓа Паркер .

Успешен третман на туберкулоза, воведен во 1950-тите, скоро  ја избриша болеста . Во раните 1970-ти, лекарите предвидуваа целосно искоренување на туберкулозата. Од најразлични причини, медицинскиот напад врз туберкулоза не успеа и се појавија бројни соеви отпорни на лекови. Туберкулозата, некогаш честа болест, стана ретка болест и сега е на работ повторно да стане вообичаена болест.

Менталните нарушувања доаѓаат и излегуваат од мода. Во најславните денови на Фројд, хистерија беше честа ментална болест која ги погодува жените, се карактеризира со прекумерен емотивен страв и паника. Болеста беше некако поврзана со матката, од каде што болеста го доби името (од грчката „хистера“), што значи матка. Денес, хистеријата е колоквијализам, а не медицински термин. Жените сè уште покажуваат страв и паника, како и мажите, но на нивните дијагнози им се доделени други имиња соодветно на нивните индивидуални состојби.

Треба да се признае дека некои болести, и вообичаени и ретки,  постоеја само во плодната имагинација на хипохондриците и лековерните лекари.

Во доцниот деветнаесетти и почетокот на дваесеттиот век, лекарите ја припишувале детската астма смртта во креветче (сега познат како синдром на ненадејна смрт на новороденче) на зголемени тимусни жлезди; тие ја именувале состојбата  како статус тимиколимфатикус. Во 1920-тите, лекарите ги зрачеа зголемените тимусни жлезди на деца како превентивна мерка мерка против смрност на доенче. Се проценува дека околу 20 000-30 000 луѓе починале од карциноми настанати од „терапевтско“ зрачење за ова и други реални или замислени нарушувања . Сега знаеме дека статусот тимиколимфатус не е  болест. Некои деца се раѓаат со поголеми тимусни жлезди од другите деца, но ниту еден синдром  не резултира од овој анатомски диспаритет. Дали е нереално да се смета дека некои од денешните болести (на пр., аутизам предизвикан од вакцини) и мноштво на нарушувања кои произлегуваат од флуорирана вода) всушност не можат да постојат, додека други таканаречените болести може да постојат само како нормални варијанти на човечката состојба (на пр., Аспергеров синдром, соларна еластоза, ќелавост, благ недостаток на внимание)?

Понатаму , ќе видиме како болестите го обликувале човечкиот геном и имаат влијание  врз повремената симбиотска врска помеѓу луѓето и ретките болести.


„Човекот треба повеќе да се потсетува отколку да се поучува“. – Самуел Џонсон

Луѓето генерално се изненадени кога дознаваат дека има само неколку десетици, секако помалку од 100, вообичаени заболувања. Останатите болести, околу 7000 од нив, се ретки. Всушност, вообичаените заболувања се најретките видови на болести затоа што има толку малку од нив.

Една од најголемите биолошки мистерии е „Зошто има воопшто болести? “ Со оглед на геномската уникатност на секој поединец на планетата, и земајќи ја предвид разновидноста на изложеноста на животната средина што секоја уникатна индивидуа ја искусува во текот на животот, се чини скоро неизбежно дека секој пример на секоја болест мора да биде уникатен. Зошто  милиони уникатни лица развиваат идентична болест, изразувајќи заеднички клинички фенотип?

Замислете за момент дека вие и сите ваши колеги станавте луди  сликари со прсти. Имате пристап до сите бои од виножитото, но наместо да компонирате едноставна, организирано сликарство, вие удирате фуриозно  повторно во штафелајот , повторно и од секој можен агол, пополнувајќи ја сликата со бесмислени линии и белези што се преклопуваат меѓу себе. Конечно,  сликата станува сиво-зелен хаос, без кохерентна шема. Ги гледате  сите  слики со прсти создадени од вашите колеги. Секоја е сиво-зелен неред  кој не може да се разликува при случајна инспекција од сопствениот излив врз платното..

Сите сложени слики со прсти изгледаат скоро слично. Ова е точно дури и кога сликата е составена од удари со должина што не се повторуваат, прикажани од секој дозволен агол, со илјадници навидум случајни раскрсници. Дали обрасците се едноставни или сложени, обрасците можат да се класифицираат под релативно мал сет на резултати [. Честите болести се комплексни болести, но колку е покомплексна болеста, толку помалку се можни клинички фенотипови што се појавуваат .

Ако погледнеме многу внимателно во еден дел од  сите различни слики, ние ќе видиме секакви разлики; зелена линија косо надолу на една слика , црвена линија во лак нагоре на друга. Микроефектот е единствен, но макроефектот е вообичаен. Овој ист феномен се чини дека важи и за вообичаените болести.  Аргументот  постојано се повторува дека секоја честа болест е всушност збир  на уникатни болести што се јавуваат кај лица кои се чини дека споделуваат широко сличен клинички фенотип .

Правило — Кај вообичаените заболувања, различните патеки водат до некако ограничен сет на клинички фенотипови. Кај ретките болести, мутациите на единечни гени активираат специфична патека која произведува карактеристичен фенотип.

Кратко образложение – вообичаените болести имаат многу причини за настанување. Невозможно е да се мисли дека сите овие причини ќе ги активираат истите патеки, во иста секвенца и во иста временска рамка, за секој пример на заболување. Многу е поверојатно дека асортиманот на патеки ќе води кон сличен фенотип. Во случајот на ретките болести, од кои многу се предизвикани од специфична мутација во специфичен ген, патеките следат ист курс, во слична временска рамка, за да се произведат многу слични фенотипски исходи во ограничена возрасна популација (на пример, мали деца).

Улогата на патиштата во развојот на клиничките фениотипи на ретките болести и вообичаените заболувања ќе бидат дискутирани понатаму.

Learning about rare diseases

We re learning about rare diseases – 29 days in February, for 29 rare diseases

Let’s find out about some of the challenges and problems that rare diseases bring with them. How to people get diagnosis? Is there a treatment? Is there access to emdicines?

Just click on the links bellow and you can read about different diseases in albanian and macedonian language.

The project is supported by:

About the project:

This project is started by Super Radio, Gordana Loleska and LIFE WITHCHALLENGES.

The first rare disease day was marked in 2008. In the Republic of North Macedonia the first event was in 2012 in organization of LIFE WITH CHALLENGES and supported by the University Children Clinic in Skopje.

Also all information on rare diseases is being uploaded on Wikipedia from the volunteers in Wiki Club Ohrid – Information on Wiki Club Ohrid, so if you write rare diseases in the Macedonian language you will get a lot of information on different rare diseases. This is helpful to spread the information on rare disease in the public and to make the information more accessible and available to families with rare diseases and medical professionals.

Join us in raising awareness about rare diseases!

Help line for patients and families with rare diseases 2015-2017

In the past 3 years we have a functional help line for patients and families with rare diseases. It is not an official free number you can call but it is a hard work to be done. We usually communicate through telephone, e-mail, Facebook page, Facebook group .

Usually we have one or 2 calls on a daily basis, not just in work days but also on weekends and holidays. Sometimes we get calls from people who face other kinds of diseases and we try to direct them towards reliable organizations.

With a goal to help more we are in communication with organizations from the region like Croatia, Serbia, Monte Negro, Bulgaria, Bosnia and Herzegovina. We are all enthusiastic and persistent in our work to support patients. We also organize regional conferences, meetings, we share best practices, contacts from medical professionals, we advise and support each other to achieve more for the families who face rare diseases.

The request for help are usually those bellow:

  • Do I have a rare disease or just ordinary one?
  • Where can  find information?
  • Can you translate information for my diseases?
  • Is there a medicine?
  • Is there any other treatment available or not?
  • How should I be registered to get a drug?
  • Do I have the right to social aid?
  • Do you know someone with this diseases?
  • Can you connect me with others like me?
  • Do you know doctors that can explain about my disease?
  • Which institution should I contact?
  • How to write a letter to institution?
  • Can you take my documents to the institutions in my name?
  • Can you help me gathering documentation?
  • Is stem cells treatment useful?
  • Who in Health insurance is responsible for rare diseases?
  • Who in Ministry of health should I contact?
  • Is my special food for my disease refunded?
  • How can I get refund?
  • Is the clinic responsible for provision of my drugs?
  • Who decides if I get a drug or not?

We try to answer immediately if we can or in 2-3 days. If do not get an answer until than, we call and say that we need more time. If we are still not able to help we try to connect and communicate with other organizations and institutions.

Also through the help line we managed to help in foundation of 3 new associations.

We gather patients with the same disease, they have a meeting and decide on further actions. Of course we helped them in documentation and registration, we help in project writing, in letters to institutions, we give contacts, we arrange meetings and other similar support. For now we helped, Wilson, Thalassemia, and Spinal Muscular Atrophy.


Sometime they do not form an association but an informal group within the association Life with challenges.

We also invite new organizations to join the national alliance for rare diseases of R. Macedonia. We think that cooperation is very important if we want to achieve our mission and goals.


Letters to institutions


Здружението на граѓани за ретки болести ЖИВОТ СО ПРЕДИЗВИЦИ и понатаму поднесува дописи до институции во однос на подобрување на квалитетот на живот на семејствата со ретки болести заедно со Националната Алијанса за Ретки Болести, за со здружени сили да ги оставриме нашите права како пациенти и семејства кои се соочуваме со ретка болест.

Со оглед дека имаме нов Министер за Здравство и нов Министер за Труд и Социјална Политика веќе се поднесени барања во кои се вклучени следните барања наведени подолу, доколку имате дополнителни предлози ве молам да пишете на,  Ви благодарам однапред.

  1. До Министерство за Труд и Социјална Политика
  • Да се оствари соработка помеѓу трите главни министерства кои можат да обезбедат решавање на проблемите на лицата со ретки болести- тоа се Министерство за здравство, Министерство за труд и социјална политика и Министерство за образование, како и со соодветни други државни агенции и центри.
  • Да се превземе Регистарот на лица со ретки болести од страна на Министерство за здравство , но не само во неговата изворна форма, туку да се обезбеди континуиран увид во промените во самиот Регистар
  • Лицата со  ретки болести треба да се одвојат како посебна група во рамките на програмските решенија за лицата за попреченост.
  • Да се направи категоризација на лицата со ретки болести според возрасната граница ( до 26 години и над 26 години)
  • Да се направи категоризација според степенот и тежината на ивалидноста (физичка и ментална)
  • Согласно претходните две категоризации да се направи категоризација на лица кои можат и се институционално згрижени и лица кои не се институционално згрижени.
  • Во правата и услуги од социјална заштита коишто гласи: „ Правото на додаток за мобилност се обезбедува за лице со 100% телесен инвалидитет кое самостојно користи инвалидска количка со навршени 26 години и  лице со квадриплегија или со умерени, тешки и длабоки пречки во менталниот развој кое користи инвалидска количка со придружник, поради создавање на услови за изедначување на нивните можности за вклучување во секојдневниот живот во заедницата на овие лица.“ , годините на возраста на лицето кое ќе биде корисник на правото за мобилност да бидат избришани, бидејќи надоместокот не треба да зависи од возраста туку од категоризацијата.
  • Доколку лицата со ретки болести имаат среден или висок степен на инвалидитет или комбинирани пречки , тогаш треба надоместот за туѓа нега да се зголеми во висина на реалните потреби за секојдневно негување на истото од страна на лични асистенти или да се обезбедат сертифицирани лица од страна на самото Министерство кои ќе ја извршуваат оваа задача (лични асистенти) , со тоа  и на родителите или старателите ќе им се помогне многу повеќе, особено кај социјално ранливите категории каде што овој додаток се користи за обезбедување на основни средства за живот за целото семејство, а се занемаруваат потребите на лицето со ретка болест со инвалидност.  Или пак да се обезбедат лични асистенти.Иницијатива , односно мерки за вработување на лица со ретки болести , како што во моментов има иницијативи за лица со попреченост. Ова особено би придонело во решавањето на личниот статус на возрасните лица со ретки болести . Освен што треба да имаат предност при вработувањето, работодавачите секогаш треба да ја имаат во предвид ретката болест на вработениот , но не со цел дискриминација, туку со цел помош и поддршка на лицето со ретка болест.Меѓу основните проблеми со кои се соочуваат децата и младите со ретки болести (до 26-годишна возраст) , а кои треба да бидат решени од страна на Министерството за труд и социјална политика се следниве:
    • Доколку посетуваат редовно образование , потребно е да се под надзор на социјален работник и психолог за надминување на дискриминацијата со која се соочуваат секојдневно и полесно вклопување во средината, доколку истото е соодветно.
    • Доколку се институционално згрижени во посебна институција за лица со попреченост, се претпоставува дека имаат надзор од социјален работник и психолог
    • Доколку не се институционално згрижени, тогаш, согласно сегашните законски прописи, имаат право на посебен додаток кој што МОРА ИТНО ДА СЕ КОРЕГИРА СПОРЕД ПРЕТХОДНО НАВЕДЕНАТА КАТЕГОРИЗАЦИЈА. Ова значи дека треба да се предвиди нова категорија на посебен додаток за лица со ретки болести , не во рамките на лицата со посебни потреби. Ниеден дефектолог, медицинско лице и сл не го згрижува, чува или едуцира лицето со ретка болест за 5000 мкд месечно колку што едвај стигнува износот на посебниот додаток во моментов. Се разбира , степенот и видот на инвалидност се од клучно значење за оваа категоризација според која треба да се загарантира посебен додаток на лицата со ретки болести. Постои можност и самото Министерство за труд и социјална политика да обезбеди сертифицирани лица негуватели на лицата со ретки болести кои не се институционално згрижени, ако се има во предвид фактот дека истото Министерство издава сертификати за негуватели на повозрасни лица .
    • Доколку лицата со ретки болести имаат среден или висок степен на инвалидитет или комбинирани пречки , тогаш треба надоместот за туѓа нега да се зголеми во висина на реалните потреби за секојдневно негување на истото од страна на лични асистенти или да се обезбедат сертифицирани лица од страна на самото Министерство кои ќе ја извршуваат оваа задача (лични асистенти) , со тоа  и на родителите или старателите ќе им се помогне многу повеќе, особено кај социјално ранливите категории каде што овој додаток се користи за обезбедување на основни средства за живот за целото семејство, а се занемаруваат потребите на лицето со ретка болест со инвалидност.  Или пак да се обезбедат лични асистенти.
    • Во правата и услуги од социјална заштита коишто гласи: „ Правото на додаток за мобилност се обезбедува за лице со 100% телесен инвалидитет кое самостојно користи инвалидска количка со навршени 26 години и  лице со квадриплегија или со умерени, тешки и длабоки пречки во менталниот развој кое користи инвалидска количка со придружник, поради создавање на услови за изедначување на нивните можности за вклучување во секојдневниот живот во заедницата на овие лица.“ , годините на возраста на лицето кое ќе биде корисник на правото за мобилност да бидат избришани, бидејќи надоместокот не треба да зависи од возраста туку од категоризацијата.
    • Иницијатива , односно мерки за вработување на лица со ретки болести , како што во моментов има иницијативи за лица со попреченост. Ова особено би придонело во решавањето на личниот статус на возрасните лица со ретки болести . Освен што треба да имаат предност при вработувањето, работодавачите секогаш треба да ја имаат во предвид ретката болест на вработениот , но не со цел дискриминација, туку со цел помош и поддршка на лицето со ретка болест.
    • Бараме и да се овозможи намалување на старосната граница за пензионирање на родителите , односно старателите на лицата со ретки болести кои се грижат за лицето со ретки болести, од причина што секојдневната грижа за оваа категорија на лица и борбата за одржување во живот потполно ги исцрпува и ја намалува нивната работна способност. Како што мерката на МТСП за доживотен надомест на мајките кои ќе имаат 4 дете е во прилог на подобрувањето и олеснувањето на животот на мајката и семејството, така и погоре предложената мерка би била во истата функција. Односно во Законот за пензиско и инвалидско осигурување во членот 18 да се додаде ставка каде ќе стои: осигуреник на дете со посебни потреби со навршени 20 години стаж може да го оствари правото на старосна пензија без оглед на годините на возраст. Или да се додаде ставка во членот 19 од истиот Закон за намалување на старосната граница каде стажот ќе се смета за полн со навршени 20 години работен стаж.

2. До Министерство за Здравство

  • Да се усвои Национална стратегија за ретки болести и законски да се обезбеди спроведувањето на истата.
  • Пациентите со ретки болести да бидат вклучени во Комисијата за ретки болести и да се консултираат при објавување на тендери во однос на лековите кои треба да набават – соодветно според болеста за која се набавува лекот. Доколку не може да присуствува пациент со одредена болест, истиот да биде застапуван од здружение, односно од НАРБМ, од каде ќе се обезбеди присуство на соодветно образован пациент, запознаен со текот на болеста и можностите за лекување на истата.
  • Лековите од Програмата за ретки болести да се набавуваат навремено, да не се доцни со тендери, да се поедностави тендерската постапка со цел да нема недостаток на лекови што доведува до состојби загрижувачки по животот на пациентите. Тендерите за лекови да не одат преку Совет за Јавни Набавки, каде нема стручни лица во однос на проблематиката. Доколку е потребно, да се формира нов совет соодветен и стручен за јавна набавка на лекови.
  • Да се направат критериуми за внесување на нови лекови, при што најниска цена не смее да биде основен критериум за набавка на истите. Да се постави соодветна постапка според која во рок од најмногу 6 месеци, а доколку е итно во рок од 1 месец, да се набават потребните лекови за одредена дијагноза.
  • Да се зголеми финансирањето на Програмата за ретки болести од 0,5 денари од кутија цигари на 2 денари од кутија цигари за ниту еден пациент да не остане без лекови, да може да се одвојат и средства за едукација на докторите, за дијагноза, и за контрола на болеста да се обезбедат соодветни тестови и реагенси.
  • Да се формира тим/ работна група во рамките на Министерството за здравство со законски дефинирана организациска структура, начин на работа, одговорности, надлежности и задачи:
    • 1 лице да го води Регистарот за ретки болести (да има искуство во статистика, анализа, информатика)
    • 1 лице да контактира со пациенти и здруженија и да ги пренесува нивните барања до претпоставените
    • 1 лице да биде задолжено за набавките на лековите, за финансиско водење (колку има на залиха, колку и што треба да се набави за нареден период, колку е потрошено, колку е потребно понатаму, дали треба дополнително финансирање и сл.)
    • 1 лице да биде задолжено за правна консултација и заштита на лични податоци
    • Лице задолжено за соработка со меѓународни организации кои спроведуваат дејност во областа на ретките болести
  • За болести каде има повеќе пациенти да се води соодветна грижа, односно доколку е потребно да се задолжи за тоа доктор, администратор посебно за да не бидат запоставени.
  • Да се тргне критериумот до 20 пациенти од болест затоа што е дискриминирачки и остава многу пациенти без потребните лекови.

Посебно како здружение поднесовме и листа за набавка на лекови за дијагнози за кои се уште не се набавени лекови и кои чекаат како што се: Спинална Мускулна Дистрофија, Фамилиална Амилоидна Полиневропатија, Миелодиспластичен синдром, Акутна миелоидна леукемија, Душене мускулна дистрофија, Системска склероза, Мултипен миелом, Пулмонална фиброза.

Сите барања ко истигнуваат до нас во однос на лекови ги доставуваме до институциите соодветно.

3. Понатамошно ќе се поднесе и допис до Фондот за Здравствено Осигурување на Р. Македонија во однос на различни проблеми и барања за подобрување на квалитет на живот на пациенти и семејства со ретки болести како што се:

  • Ослободување од партиципација на пациенти со ретки болести
  • Посебно разгледување на барања за ортопедски помагала и посебна исхрана за пациенти со ретки болести како што се:
    • За Епидермолисис Булоса, беше ветена рефундација на фластери и завои во износ од околу 10000 МКД по пациент месечно, но истото не е реализирано, а е ветено во февруари 2016 година. Се надеваме дека истото набрзо ќе стане реалност за овие пациенти кои немаат други лекови ни помагала кои им се потребни за поквалитетен живот.
    • Бараме да се стави на листа на ортпедски помагала за рефундирање млеко за бебиња кои се интолерантни на лактоза. Односно се работи за следната дијагноза: Интолеранција на лактоза Е 73.9.
  • Разгледување можности за ставање на лекови на позитивна листа наместо да се набавуваат преку клиники, како на пример за Кронова болест и Улцерозен колитис. За овие пациенти ФЗОМ во 2015-2016 ветуваше ставање на позитивна листа, односно набавка на лекот Ремикаде – Infliximab (  Се надеваме дека ќе го разгледате со внимание ова барање дека ќе ги испитате можностите за поставување на овој лек на позитивна листа со што ќе се помогне на голем број на пациенти. Исто има и други биолошки лекови за оваа болест кои може да се разгледааат за ставање на позитивна листа, а се користат и кај други болести: Humira – adalimumab, Simponi – golimumab, Entyvio – vedolizumab.

Register for rare diseases

What is a patient registry?

The term “Patient Registry” is defined as “a framework for collecting and analyzing data on a specific disease in order to cover the entire patient population in a country that is affected of that disease”.

Why is the rare disease registry important?

The rare disease registry is a census of diagnosed cases of rare diseases in a population.

The registration of rare diseases is a process of systematic collection and analysis of data on people with rare diseases, in order to provide a more accurate insight in the number of people suffering from rare diseases, and the number of rare diseases from which they are suffering.

Why is the rare disease registry useful?

The role of the registry is to enable:

  • Calculation of incidence of rare diseases by age, sex, place, diagnosis etc.
  • Continuous tracking of incidence over time
  • Analysis of survival rate of patients with rare diseases
  • Calculation of lost years of life, and years of life with disability
  • Determining direct and indirect cost of treating patients with rare diseases (caused by temporary or permanent disability or premature death)
  • This way of observing and monitoring patients with rare diseases is quite significant because it provides:
  • Expert approach in planning health management of rare diseases.
  • Development of a prevention program and preventive strategies (public information, health education, early detection, screening, reduction of complications in rare diseases)
  • Evaluation of implemented preventive measures
  • Formulation of a health policy and promotion of the organization of health care for patients with rare diseases
  • Assessment of the burden on society arising from rare diseases
  • An initial basis for epidemiological and clinical research

Some of the key benefits of a well-maintained registry would be:

  • The possibility of monitoring and improving the quality of care for patients with rare diseases;
  • Better implementation of a multidisciplinary approach to management of rare diseases;
  • Speeding up the daily clinical practice of healthcare workers and making clinical decisions;
  • Better planning of financial resources for the procurement of medicines for rare diseases;
  • Prevention planning and screening for rare diseases;
  • Monitoring the effectiveness of treatment for rare diseases;
  • More efficient use of health resources and
  • Providing a base for clinical research.

What is the current situation in Macedonia?

At this moment, there are no accurate statistics regarding data on rare diseases and the number of patients, but the registry for rare diseases began to develop in 2015, and patients are entered into the registry that is located at the Ministry of Health. There is also a special Program for Rare Diseases through which funds are allocated for the purchase of appropriate treatment for rare diseases, diagnosis (if diagnosing is not possible in Macedonia), and education of professional staff.

Prior to entering the data into the registry, it is taken and considered by an expert committee for rare diseases composed of health professionals from clinical centers (with a different field of expertise).

The exact financial implications of treating rare diseases cannot yet be examined.

Also, apart from the Ministry of Health, one part of the patients with rare diseases receives some of the necessary medicines, orthopedic aids, special nutrition, etc. from the Health Insurance Fund of Republic of North Macedonia. Another part of the patients with rare diseases receives medicines that are procured through the University Clinics in Skopje and are not registered in the register in the Ministry of Health. That is why it is necessary for the Ministry of Health to cooperate closely with the Health Insurance Fund, with the University Clinics, and with patient associations to ensure adequate care and treatment for patients with rare diseases.

In addition, cooperation with the Ministry of Labor and Social Policy is needed to implement appropriate measures of a social nature (appropriate assistance) so that patients with rare diseases are not excluded from social policy.

Certainly, the cooperation with health professionals and with the Macedonian Academy of Sciences and Arts, in terms of early diagnosis, appropriate information for patients and availability of early treatment is also important.


Why is it difficult to make this registry?

  • The natural course of many rare diseases is unknown, and many of them remain undiagnosed, therefore cannot be entered in the registry.
  • In the International Classification of Diseases, which is used for many diseases, there aren’t adequate codes. Because of that, many rare diseases remain unrecognized in the health care system.

What data is in the registry?

  • Data on the health facility where the diagnosis was made, or where the treatment for the rare disease is implemented
  • Data on the affected person (name, surname, social security number, date of birth, place of birth and place of residence, gender) in accordance of the law on protection of personal data
  • Data about the disease (appearance of symptoms, diagnosis, status, code, name of the disease)
  • Data on the clinical/laboratory findings (currently there is no such data in the registry)
  • Data on the treatment (whether there is a drug, name of the drug, treatment evaluation, primary, secondary, tertiary treatment, symptomatic treatment)
  • Data on the outcome of the disease (time and date of death)

What needs to be done as a priority?

  • To create an electronic version of the registry for rare diseases
  • To introduce new data items that will be collected in the registry
  • To enable easier access to analysis of data from the registry in anonymized form in order to create adequate policies based on facts to improve the quality of life of families with rare diseases
  • To enable the entry of data from family doctors, subspecialists and specialists who do not manage the patient, but monitor and consult about certain symptoms that result from the rare disease
  • To connect data from all health and social institutions where the patient’s illness is monitored and controlled (including physical therapy, psychologist, special education specialist, speech therapist, social assistance, disability assistance, etc.)
  • To further enable the input of data from patients (or their parent guardian) in order to collect and analyze data directly from patients regarding their physical and mental condition

Program for rare diseases of the Ministry of Health

The first program for rare diseases at the Ministry of health is from the year 2009 and it included 3 patients with MPS 2 – Hunter syndrome

Програма за ретки болести 2009 година – Program for 2009 in Macedonian language

There were no further changes until 2015 .

  1. Program for 2012  –   Програма за лекување на ретки болести во РМ за 2012 година – in Macedonian language
  2. Program for 2013  –   PROGRAMA ZA LEKUVAWE NA RETKI BOLESTI VO REPUBLIKA MAKEDONIJA ZA 2013 GODINA – in Macedonian language
  3. Program for 20126 –    Programa za lekuvanje na retki bolesti vo R.M. za 2016 – in Macedonian language

For the first time in 2016 there are finances for diagnosis and education.


Campaign for raising awareness on rare diseases in cooperation with the Association of Doctors in general family medicine. 

Posters and flyers in Macedonian and Albanian languages.

Flyers in Macedonian langauge

Flyers in Albanian langauge

Posters in Macedonian langauge

Posters in Albanian langauge


This document is a translation from the EURORDIS document – 

This document is a translation from the EURORDIS document on Equity for rare diseases –

This document is a translation from the EURORDIS position paper on newborn screening.  ( ):

Informative brochure – LIFE WITH CHALLENGES – 2020 – Macedonian language

Report 2013 – Life With Challenges

Respected members, colleagues and supporters,

Our Report for 2013 is available in a form of presentation at the following links:

We wish you happy holidays,

Executive Board of Life With Challenges

Page 1 of 212


Contact us

Sending your message...