Ретките заболувања се биолошки различни од вообичаените болести
„Студијата за ретки болести нуди начин за спроведување на алатки и процедури кои
подоцна ќе се користат во широко распространетата примена на геномската медицина “.
Шест забелешки за разликување на честите заболувања од ретките болести
- Ретките болести обично се јавуваат кај млада популација. Честите заболувања најчесто се јавуваат кај возрасни, зголемувајќи ја фреквенцијата со возраста.
- Ретките болести обично се појавуваат со Менделеев облик на наследство. Најчестите заболувања понекогаш може да се групираат кај семејствата, но тие се, без исклучок, не-Менделееви.
- Ретките болести често се јавуваат како синдроми, вклучувајки повеќе органи или физиолошки системи, честопати на изненадувачки начини; честите заболувања се не-синдромични .
- Факторите на животната средина играат голема улога во причинување на вообичаените заболувања; многу помалку кај наследените ретки болести.
- Разликата во стапките на појава на ретки болести во однос на вообичаени болести е длабока, честопати во размер од илјада пати до милион пати.
- Постојат многу поретки болести отколку што има вообичаени заболувања.
Честите заболувања се јавуваат типично кај возрасната популација, ретките заболувања се често болести на детството
Знаеме дека многу од вообичаените заболувања се предизвикани од долгорочни изложености на каузални агенти. Срцевите напади често следат со децении неправилна исхрана; ракот на белите дробови и емфиземот често следат на долготрајна изложеност на чад од цигари.Луѓето имаат тенденција да се здебелат во текот на поголемиот дел од животот; дебелината е претежно болест на возрасните.
Сите опасни по живот болести од детството се ретки. Можеме да заклучиме дека детските заболувања не се развиваат како што е случај со заболувањата кај возрасните; едноставно нема време за тоа . Кога новороденче ќе дојде во светот со тешка болест на белите дробови, или пак анатомска абнормалност или тумор, можеме да бидеме сигурни дека ќе заболувањето на белите дробови не е емфизем, анатомската абнормалност не е дебелина, а туморот ќе биде фундаментално различен од вообичаените карциноми што се јавуваат кај возрасни.
Правило – Речиси нема споредба во видовите тумори што се јавуваат кај децата, сите тие се ретки, и вообичаените тумори што се јавуваат подоцна во животот.
Кратко образложение — Туморите кај возрасните се различни од туморите на децата затоа што овие две групи на тумори имаат различни причини и различни патогени.
Вообичаените тумори што се јавуваат кај возрасни се јавуваат кај ткива изложени на егзогени канцерогени агенси преку воздухот и водата и храната. Изложеноста на карциноген што предизвикува карциноми е продолжена, обично во текот на животот на погодените лица (на пр. сончева светлина, цигари, и канцерогени во храна и вода).
Туморите што се јавуваат кај деца, во најголем дел, се предизвикани од наследни мутации или по грешки што се појавуваат за време на развојот. Туморите кај доенчињата и децата имаат тенденција да произлегуваат од примитивни клетки или од мезодерм ( ембрионален слој помеѓу епителните слоеви), или невралната туба , или нервните влакна. Со некои исклучоци, ткивата што предизвикуваат тумори кај деца (на пр., мозочните клетки, лимфоцити) не се ткива што доведуваат до тумори кај возрасни (на пр. клетки на белите дробови, клетки на цревата, епидермисот на кожата).
Дали има исклучоци од правилото дека ретките болести се јавуваат кај младите и вообичаените болести се јавуваат кај постари лица? Се разбира, некои наследени болести ќе бидат активирани од настани што ретко се случуваат во детството. На пример, малигната хипертермија предизвикана од анестезија може да биде предизвикана од наследна мутација во кој било од неколку гени, вклучувајќи го и риадинскиот рецепторен ген . Оваа потенцијално фатална состојба се јавува клинички како идиосинкратна, брзо напредува треска што се јавува за време на хируршка процедура. Дантролен натриум се користи за лекување на акутната епизода.
Погодените лица се изложени на ризик од моментот на раѓање, но ако успеат да избегнат анестезија во текот на нивните рани години, нивната состојба нема да биде евидентна до зрелоста. Кога индивидуа развива малигна хипертермија предизвикана од анестезија , членовите на семејството треба да се советуваат дека исто така можат да бидат изложени на ризик.
Хантингтоновата болест е ретка автозомно доминантно наследна невролошка болест. Произведува прогресивна дискинезија и ригидност, со симптоми обично започнува кај возрасни на возраст меѓу 35 и 44 години. Како наследна ретка болест, зошто Хантингтон ги таргетира возрасните? Всушност, Хантингтон болест може да влијае на децата. Предклиничките когнитивни знаци можат да се мерат, во некои случаи и повеќе од една деценија пред да се појават невролошки симптоми.
Возраста на клиничко манифестирање на која било болест се определува со нејзиното патогенеза, клеточни настани што следат основна причина, како што е генска мутација и што доведува до патолошка состојба. Патогенезата може да биде кратка (на пр., клеточен респираторен арест што се случува неколку секунди по ингестија на цијанид), или продолжена (на пр., мезотелиом кој се развива четири децении по азбестна изложеност). Во случај на болеста Хантингтон, мутацијата која се јавува на генот Htt,придвижува серија на настани што, со текот на времето, доведуваат до клеточна смрт на невроните, особено оние што се наоѓаат во каудата , во питаменот и во субстанција нигра . Разбирањето на патогенезата на Хантингтоновата болест е едно од најголемите предизвици во медицината; истражувањето за оваа болест даде значајно откритие во генетиката и биологијата на клетките (види статија за речник . Лекцијата не научи дека, за ретките наследни болести, клиничкиот фенотип може понекогаш да се манифестира кај возрасни, но процесот започнува при зачнувањето.
Толку е силна разликата во возраста помеѓу честите заболувања и ретките болести , што појавата на честа болест кај многу млад човек треба брзо дане насочи кон потрага по ретко генетско потекло. На пример, срцев удар кај 15-годишно девојче треба да поттикне потрага по наследна дислипидемија или нарушување на коагулацијата. Во некои случаи, честа болест која се јавува кај млада личност треба да ја поттикне потрагата по токсин или опасност од животна средина (на пр. Тутун кај адолесцент бејзбол играч што доведува до карцином на устата ; радијациона експозиција кај дете со карцином на тироидната жлезда).
Лекарите никогаш не треба да заборават дека дијагнозите кои слабо се вклопуваат во возраста на пациентот може да сигнализира погрешна дијагноза. На пример, патолозите треба да бидат претпазливи при давање на малигни дијагнози на вулварни меланоцитни лезии кај тинејџерки. Повеќето малигни меланоми се појавуваат во региони изложени на сонце на средовечни или постари лица. Има мала причина да очекувате да најдете малиген меланом на вулвата на тинејџер. Како што се случува, редок вид на бениген невус (т.е. бемка ) се јавува на вулвата кај младите жени и такви лезии имитираат појава на малигни меланоми . Непотребно е да се каже, погрешна дијагноза на малиген меланом на вулвата кај млада девојка би имало страшни последици.
Ретките болести се појавуваат по Менделеевите законина наследување, вообичаените се не-Менделееви
„Повеќето [ретки болести] се резултат на дисфункција на единствена патека поради дефектен ген. Според тоа, разбирањето на влијанието на еден дефект може да даде увид во покомплексни патишта вклучени во вообичаени заболувања кои обично се мултифакторски “. -Сеголен Ајме и Вирџини Хиверт во „Извештај за истражување на ретки болести, детерминанти во Европа и патот напред “, 2011 година.
Во 1865 година, Мендел ги објавил своите закони за наследство, кои биле универзално игнорирани до околу 1900 година. Во 1915 година, Томас Хант Морган ги интегрираше Менделеевите закони за она што тогаш беше познато за улогата на хромозомите како носители на генетски материјал. Во 50-тите години на минатиот век, кога се покажа дека ДНК молекулата е носителот на генетски информации, Менделеевиот концепт на генетиката беше интегриран во молекуларната биологија .
Во 1909 година, скоро половина век пред да сфатиме дека нашето наследство е кодирано во молекулите на ДНК, научниците знаеја дека вродените грешки на метаболизмот имале шема на наследство слично како моделот пријавен од Мендел за неговата градина со грашок.
Наследството на Мендел, во една реченица, ги опфаќа сега познатите генетски болести наследени од еден или од двајцата родители со обрасци типични за автозомно доминантно, автозомно рецесивно или поврзано со Х- или Y-хромозомот.
Кога наследувањето е според Мендел, причината за болеста е моногена. Моногените заболувања, наједноставната форма на генетски заболувања, носат комплексности што Мендел не можел да ги замисли . Не-Менделеевото наследување е мрачна тема. Секогаш кога биолошки концепт е именуван за она што не е (т.е., не Менделијан), наместо да бидете именувано за тоа што е, можете да очекувате да наидете на одреден степен на збунетост и незнаење. Општо, болестите кои покажуваат не-Менделеево наследување се појавуваат во семејни кластери, но предвидувањето кое потомство ќе биде засегнато е невозможно.
Полигено заболување е предизвикано од варијации во бројни гени кои взаемно предизвикуваат да се добие болест или да се зголеми подложноста на болести. Замислете дека вообичаено заболување е предизвикано од збир на 10 варијанти на гени кои, заедно, предизвикуваат подложност на токсин од животната средина. Како би предвиделе дека потомството ќе ја развие болеста? Ако варијацијата на генот беше ретка, секоја варијанта може да има дури 50% шанси да се појави во ДНК на потомците, но вклучени се 10 гени, а шансата сите да бидат предадени на потомството би било мало. Ако варијантата беше вообичаена кај населението, тогаш шансите за наследство би се зголемиле, и треба да ги земеме предвид хомозиготност (т.е. генот и кај двата хромозоми од едниот родител е изменет), како и веројатноста дека другиот родител ја носел генската варијација.
Ако еден од 10 генски варијанти беа неопходни за појава на болести, додека другите девет гени имаа помал ефект, тогаш пресметките ќе се променат. Доколку имаше алтернативни варијанти на гени што може да се заменат, дополнат или модифицираат која било од оригиналните 10 генски варијанти, тогаш пресметките повторно ќе се променат. Всушност, наследството на полигените заболувања пркоси на предвидување; сето тоа е премногу комплексно.
Колку гени се неопходни за да се произведе не-Менделеева шема на наследување? Само два се доволни. Брунинг и соработниците развија дијагностички модел на дијабетес тип 2 кај глувци . Како вообичаена болест кај луѓето, дијабетес се појави кај возрасните потомците , и шемата на наследство беше не-Менделеева.
Синдромот на ретка болест Бардет-Бидл се карактеризира со дебелина кај доенчето , ретинална дистрофија, полидактилија и абнормалности на повеќе органи. Во повеќето случаи, синдромот Бардет-Биедл е моногена ретка болест со автосомно- рецесивна шема на наследство. Во мал процент на случаи, Бардет-Бидл синдромот е полигенски и не ја покажува вообичаената Менделеева шема на наследство. Овие случаи на исклучок се предизвикани од три мутации што се случуваат на две од локациите за кои се знае дека се поврзани со синдромот .
Во добро контролиран експеримент, во едноставен систем на клетки од квасец, Герке и соработниците се обидоа да го предвидат исходот за збир на четири варијанти на гени што се познати дека влијаат на специфичен фенотип за квасец, во овој случај, ефикасност на спорирање на квасец. Како што се очекуваше, генотипот не можеше да го предвиди фенотипот; четирите гени направија систем кој е премногу комплексен за да ја утврди ефикасноста на спорулација кај потомството .
Правило — Ниту една честа болест не е моногена.
Кратко образложение – Во изминатите неколку децении, научниците од медицината откриле илјадници ретки болести, секоја со моногена причина. Научниците не пронајдоа единечен случај каде што моногената причина е одговорна за сите случаи на честа болест.
Секој добар научник знае дека отсуството на позитивен наод никогаш не може претставуваат доказ за негативен наод. Сепак, постои долга, непрекината традиција на пребарување и не пронаоѓање, моногена причина за која било од честите болести. Акумулираното искуство би посочило дека вообичаените болести од клиничка важност се полигени.
Недостаток на глукоза-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD) е исклучок од правилото: честа болест со моногена причина. Вклучен е еден ген, а бројот на луѓе со недостаток е голем, околу 400 милиони луѓе ширум светот. Повеќето луѓе со дефицит на Г6ПД се тотално асимптоматски, а некои може да кажат дека недостаток не достигнува ниво на болест; повеќе е како особина. Некои лица со G6PD ќе развијат хемолиза по ингестијата на одредени видови на лекови, храна или хемикалии (на пр. примамакин, сулфонамиди, фава зрнца, метиленско сино, нафталин, налидиксична киселина, аспирин). Другите со ист недостаток нема да бидат под влијание на истите супстанции. Зошто природата ја сочувува оваа потенцијално штетна особина?
Карактеристиката на G6PD штити од Plasmodium falciparum, најсериозната форма на човечка маларија. Карактеристиката е најчеста во географските области каде маларијата е ендемична, или била.
РЕТКИТЕ БОЛЕСТИ ЧЕСТО СЕ ЈАВУВААТ КАКО СИНДРОМИ, ВКЛУЧУВАЈКИ ПОВЕЌЕ ОРГАНИ ИЛИ ФИЗИОЛОШКИ СИСТЕМИ, НА НЕВООБИЧАЕН НАЧИН. ЧЕСТИТЕ БОЛЕСТИ СЕ ТИПИЧНО НЕ-СИНДРОМНИ
„Ја научив многу рано разликата помеѓу знаењето на името на нешто и знаењето на нештото “.-Ричард Фејнман
Замислете го следново сценарио. Производител на автомобили нарачува количина од челик што треба да се користи во производството на своите автомобили. Кога челикот е подготвен, направена е ретка грешка кај штандот, погрешна количина јаглерод беше додадена во стопената мешавина. Како резултат на тоа, целиот челик што се користи во производството на 20 автомобили е со слаб квалитет. Автомобилите што излегоа од линијата на склопување изгледаа како кој било друг автомобил, но набргу откако излегле на патиштата, разни делови од автомобилот почнале да откажуваат: моторот, подлогата за суспензија, спојниците на акселите и шасијата се првите што откажале.
Во овој пример, својствениот недостаток (слаб челик) се изразува насекаде, но предизвикува болести на синдромичен начин (т.е., предизвикувајќи дефект кај неколку системи или делови од автомобилот, но не и други).
Сите 20 автомобили страдаат од редок синдром предизвикан од еден специфичен дефект во основен градежен материјал. Дефектот беше демонстриран кога инженер го испитал челикот на погодените автомобили со помош на специјализиран микроскоп. Челикот од незафатените автомобили произведени истиот ден, на истата склопувачка линија, имаше нормален изглед.
Кога се прави грешка во конститутивниот материјал на системот (на пр. автомобилски) или организам (на пр. човечки), неговите влијанија веројатно ќе се појават во неколку делови или системи и ефектите веројатно ќе се појават рано. Многу ретки болести се предизвикани од еден генетски дефект што се јавува кај секоја клетка на организмот до создавање на асортиман на дефектни делови рано во животот на организмот (т.е. синдром).
Лесно е да се види зошто ретки болести, произведени од моногени грешки, резултираат со синдромични нарушувања. Многу е потешко да се разбере зошто некои моногени заболувања се несиндромични (т.е., производство на болест во еден орган).
Правило — Кога ретка болест е несиндромична, одредена комбинација на состојби е можна
Кратко образложение — Дополнителни услови, покрај единствениот генетски дефект кој ја предизвикува ретката болест, го ограничуваат изразувањето на болеста на одреден орган.
Еден пример може да разјасни како дополнителни услови, наметнати врз генетскиот дефект, резултираат во несиндромични ретки болести. Xeroderma pigmentosum, е моногено наследно нарушување во кое засегнатите лица не можат ефикасно да ги санираат оштетувањата на ДНК предизвикани од ултравиолетово (УВ) зрачење. Бидејќи УВ-светлината продира во кожата, но не понатаму, клиничкиот фенотип на xeroderma pigmentosum во суштина е ограничен на кожата и рожницата. Освен ако сончевата светлина не е строго избегната, погодените лица обично развиваат повеќе типови рак на кожата на рана возраст. Дефект во ДНК поправката е присутна кај секој орган во телото. Како и да е, болеста не е синдромична, туку ограничена на ткива покриени со сквамозен епидермис. Болеста е несиндромична, бидејќи изразувањето на болест е условено од изложеност на УВ светлина.
Правило-моногените заболувања имаат тенденција да бидат синдромични; полигените / мултифакторалните нарушувања имаат тенденција да бидат несиндромични.
Кратко образложение моногените болести се предизвикани од промена на генот присутен во секоја клетка во телото; оттука, секое ткиво има шанса да страда од функционална или анатомска абнормалност заради промена на гените. Полигените заболувања се предизвикани од комбинација на генски варијанти што се јавуваат во нормалната човечка популација (т.е. варијантите гени не се дефектни). Изразувањето на болеста следи по збир на настани и влијанија од околината што се случуваат со тек на времето . Веројатноста тие да се појават во многу различни ткива е далечна; оттука, повеќето полигени заболувања се несиндромични.
Честите болести имаат висока специфичност (затоа што се предизвикани од акумулација на штетни и неповолни настани кои кулминираат во заболување на еден дел или систем. Враќајќи се на аналогијата на автомобили, гледаме дека постарите автомобили имаат тенденција да се оштетат во деловите што најмногу користат, или с е најмногу изложени, или најмалку се одржувани.
Правило — Епонимични нарушувања (т.е. болести со име на личност) се обично синдроми.
Краток образложение – Може да биде премногу тешко да се именува синдромично заболување со наведување на разни органи и абнормалности што го сочинуваат синдромот. Многу е полесно да се примени име на личност за болеста .
На пример, полесно е да се запамети синдром Адамс – Оливер отколку да се запомнете aplasia cutis congenita со терминални попречни дефекти на екстремитетите, возможно вклучувајќи вродени срцеви мани и фронтоназални цисти. Кога не можеме да се сетиме на епонимот , синдромот може да го носи име на акроним. На пример, синдромот LEOPARD е акроним со секоја буква од акронимот составен од првата буква од клиничка компонента на синдромот: Лентигини, абнормалности на електрокардиографска спроводливост, окуларен хипертелоризам, пулмонална стеноза, абнормални гениталии, ретардиран раст, глувост. Иронично, образецот на лупење на кожата предизвикана од летигините потсетува на леопард. Во овој случај, акронимот е исто така дескриптор за визуелно најистакната компонента на синдромот.
Правило — Голем дел од болести предизвикани од регулатори на транскрипција се синдроми.
Кратко образложение — Регулаторите на транскрипцијата имаат многу функции, што влијаат врз многу гени и може да предизвикаат промени во повеќе од еден орган, во повеќе од еден момент на развој
На симплистичко ниво, невронот се разликува од ќелијата на цревата, бидејќи невронот има високи нивоа на протеини кои обично се наоѓаат во неврони и ниско ниво на видовите протеини што обично се наоѓаат во ќелиите на цревата . Обратно, би било точно за епителните клетки што се поставени на цревата . Преку регулирање на генскиот израз, факторите на транскрипција, во соработка со другите регулаторни процеси, создаваат мозочни клетки, бубрежни клетки, клетки на црниот дроб и стотици карактеристични типови на клетки кои ги населуваат ткивата на нашите тела. Бидејќи факторите на транскрипција играат важна улога во развојот, наследните болести предизвикани од факторите на транскрипција имаат тенденција да произведуваат синдроми карактеризирани со развојни аномалии во неколку различни ткива. На пример, мутација на факторот на транскрипција TBX5 го предизвикува синдромот на Холт-Орам, што се карактеризира со аномалии на палецот и атријален септален дефект, а некои случаи имаат вентрикуларен септален дефект и фокомелија. Мутација во факторот на транскрипција WT1 предизвикува синдром WAGR, карактеризиран со Вилмсов тумор-аниридија-генитоуринарна аномалија-ментална ретардација.
Правило — Честите болести може да се конципираат на многу различни начини кои се објективно точни.
Кратко образложение – затоа што многу услови и фактори можат да создадат вообичаена болест, невозможно е да се исклучи каков било механизам како валидна причина.
Да се вратиме на автомобилската аналогија. Замислете дека сте го поседувале вашиот автомобил околу една деценија. Едно утро, пробувате да го прилагодите ретровизорот, а во следниот момент ќе откриете дека целото склопување на огледала е скршено и паднало на контролната табла. Во вашиот ум, прегледувате некои од можните причини за вашата тековна состојба. Можеби несмасно сте го предизвикале огледалото или рачката кога сте посегнале да го прилагодите.Рачката може да е скршена од долгорочно користење; сите тие утрински прилагодувања може да го олабавиле или скршиле. Огледалото и рачката може да имаат фабрички недостатоци. Ако огледалото е направено правилно, тогаш вашите прилагодувања не би ја олабавиле рачката. Огледалото и рачката можеби се изградени со инфериорни материјали; премногу пластика и недоволно метал. Огледалото може да било оштетено во фабриката поради машинска грешка. Човечка грешка во фабриката може да придонесе за проблемот. Може ли инспекторот за обезбедување на квалитет да занемарил квалитетен пропуст?
Примерот на скршениот ретровизор покажува дека е скоро невозможно да се назначи само една причина за најчесто пројавена маана по долг период на нормална употреба. Ова важи дури и кога дисфункцијата е многу едноставна (т.е. скршен ретровизор). Обичните недостатоци се вообичаени токму затоа што многу различни фактори можат да придонесат за мааната. Во случајот на скршен ретровизор, сосема е можно сите или ниту една од наведените причини можеше да се точни. На пример, огледалото може да е паднато, тоа може да се олабави пред да падне, можеби е дизајнирано лошо, може има неисправни делови и сл.
Размислете за ракот на белите дробови, многу честа болест. Дали е тоа предизвикано од пушење- или зависност од тутун, или загадување на воздухот, или наследни гени , или некарактеризирани ко-фактори, или невнесување на хранливи антиоксиданти или несоодветен скрининг за бронхијални преканцерозни состојби, или така натаму? Честите болести можат да бидат конципирани на многу различни начини.
Правило — Честите болести имаат многу причини; тоа е причината зошто тие се вообичаени.Ретките болести имаат мал број на причини; затоа се ретки.
Кратко образложение – вообичаените болести имаат многу причини . Невозможно е да се мисли дека сите овие причини ќе ги активираат истите патеки, во иста секвенца и во иста временска рамка, за секој пример на заболување. Многу е поверојатно дека асортиманот на патеки на крајот води кон збир на патолошки состојби кои делат сличен фенотип. Во случај на ретки болести, од кои многу се предизвикани од специфична мутација во специфичен ген, патеките го следат истиот курс, во текот на слична временска рамка, за да се произведе многу слични фенотипски исходи кај возрасно ограничена популација(на пр., мали деца).
Сега, замислете дека едно утро, додека седите во вашиот автомобил и како погледнувате во ретровизорот, забележувате дека површината на огледалото е во смарагдно зелена боја. Сè е поинаку како што очекувавте, но огледалото е во погрешна боја! Ова е редок настан. Во моментот, не можете да утврдите зошто огледалото стана зелено, но вие сте уверени дека мора да има едноставно објаснување Ретка болест, како редок настан, е концептуално едноставна и често има единствена, специфична причина.
ЖИВОТНИТЕ ФАКТОРИ ИГРААТ НАЈВАЖНА УЛОГА ВО НАСТАНУВАЊЕ НА ВООБИЧАЕНИТЕ БОЛЕСТИ; ПОРЕТКО ВО НАСТАНУВАЊЕ НА РЕТКИТЕ БОЛЕСТИ
„Обезбедување нови пристапи за откривање на носители , пренатална дијагноза и третман на нарушувања на еден ген, овие достигнувања [разбирање на основната молекуларна патологија на моногените нарушувања] ветуваат дека ќе дадат важни информации за патофизиологијата на многу вообичаените полигени заболувања “. —Sir David Weatherall
Неколку набљудувања нè доведуваат до заклучок дека вообичаените болести се предизвикани во голема мерка од влијанијата врз животната средина. Прво, вообичаените заболувања (на пр. Карцином, срцев удар, мозочен удар, дебелина, дијабетес, хипертензија) сите се јавуваат почесто кај возрасни.
Болести со чиста генетска причина обично се манифестираат кај млади лица. Појава на вообичаени заболувања кај постари лица индицираат дека овие болести се предизвикани од акумулираните ефекти од надворешни влијанија; не од вродени генетски грешки. Второ, повеќето од најчестите болести се конечно поврзани со фактори на животната средина (на пр., пушење и карцином на белите дробови, злоупотреба на алкохол и цироза, изложеност на сонце и рак на кожата, прекумерно внесување сол и хипертензија, несанитарна вода за пиење и дијареја, дебелина и нарушувања на срцето). Конечно, ако вообичаените болести имаа чисто генетска причина, ние би можеле да очекуваме природната селекција постепено да ја намалува популацијата на поединци кои го носат генот; Оттука, со текот на времето, гените што предизвикуваат болести ќе станат ретки варијанти, а честите заболувања би станале невообичаени. Ние гледаме малку докази за пад на честите болести на луѓето.
Да претпоставиме, напротив, дека околината имала мало или никакво влијание врз вообичаените заболувања. Во тој случај, очекуваме дека генетските влијанија да биде главен или ексклузивен фактор што ќе утврди дали некоја личност ќе развие дадена честа болест. Иако најчести заболувања кај луѓето покажуваат значителна наследливост, придонесот е често скромен. За заеднички заболувања кои се јавуваат кај возрасни, постои голема несогласеност кај блиските роднини, дури и меѓу монозиготни близнаци . Се смета дека шизофренија е болест со силна генетска компонента. Дури и така, околу половина од монозиготни близнаци се непостојани за шизофренија.
Високата генетска усогласеност за заболувања е, без скоро никакви исклучоци резерва на едноставните моногени заболувања. Колку покомплексна и вообичаена е болеста, толку е помала генетската усогласеност. Колку е помала генетската усогласеност, толку повеќе мора да бараме причини од животната средина. Толку е силно генетското влијание врз моногените ретки болести ,кога зачестува појава на ретка болест, кај популацијата на неповрзани лица, треба да темелно да се побара фенокопија за болест. Фенокопија е клинички фенотип, настанат од еден или повеќе фактори на животната средина, што имитира генетско нарушување. Често фенокопија на болест е предизвикана од токсин што влијае на истата биолошка патека што причинува клинички фенотип на генетска болест.
Зачудениот читател може да открие дека генот / дихотомијата на животната средина донекаде недостасува како објаснување за возрасната зависност на вообичаените заболувања. Ако претпоставувате дека влијанијата врз животната средина се здружуваат на кумулативен начин, во текот на долг временски период, на крајот произведувајќи вообичаени, честопати хронични состојби во подоцнежниот живот, тогаш мора да заклучите дека клетките на телото ја пренесуваат акумулираната штета врз следните генерации на клетки сè додека болеста конечно се појави. Како може да се пренесе штетата предизвикана од агенти од животна средина наследувајќи генерации на клетки без учество на гените? Во некои случаи, одговорот лежи во епигеномот.
РАЗЛИKAТА ВО ПОЈАВАТА НА РЕТКИТЕ ВО ОДНОС НА ВООБИЧАЕНИТЕ БОЛЕСТИ Е ГОЛЕМА
„Ако не верував во тоа, никогаш не би го видела тоа“.-Анон
Треба да се запрашаме, постои ли некој биолошки фактор што ја одржува инциденцата на моногените заболувања ниска и зачестеноста на полигени заболувања висока? Дарвиновата селекција ја задржува инциденцата на опасните по живот моногени заболувања ниска; поединци со сериозни детски болести имаат помала веројатност да се репродуцираат и да ги пренесат гените на болести врз другите.
Во случај на полигените заболувања, нема природен процес на селекција што би ги уништило гените на болестите од општата популација. Ако се појави болест во доцна зрелост, како што е често случај за полигени заболувања, селекцијата на Дарвин не може да се примени; засегнатите лица ќе имаат можност да се репродуцираат. Селекцијата на Дарвин не може да биде ефикасна во збир на повеќе гени. Ако варијантите гени кои предизвикуваат полигено заболување се вообичаени полиморфизми (т.е. природни гени варијанти забележани во популации), тогаш варијантите можат да послужат со корисна цел во склоп со други гени, во некои субтипови на клетки, или кај одредени состојби. На пример, ген што го регулира бројот на митохондриите содржани во клетките би бил корисен во аноксични услови, кога митохондријалното кислородно дишење е ниско и корисен при диференцијација на црвените крвни клетки, кога митохондриите се нормално елиминирани Ако таков ген беше некако отстранет, неговото отсуство може да ја намали подложноста на одредена болест, при што истовремено може да настане нов клеточен дефект. Кога се занимавате со полигено заболување, селекцијата против варијантата на гените може да имаат неповолни последици. Бидејки бројот на гените вклучени во полигенското заболување е поголем, севкупниот ефект на селекција против индивидуални гени станува непредвидлив и хаотичен.
Правило – Секоја честа болест, во одреден момент, била ретка болест.
Краток образложение – секоја епидемија започнува со осамен случај. Заедничките болести се еквивалентни на епидемиите кои се стивнуваат за да останат.
Постои наследна имунодефициенција кај добиток предизвикана од недостаток фактор на адхезија на леукоцити. Погодените говеда се хомозиготни за генски алел што кодира замена во единечна аминокиселина во неговиот протеински производ . Хетерозигототи (т.е. добиток со непарни алели) се вообичаени во САД, со стапка на носител од околу 10%. Секој добиток со мутантен алел е потомок од еден бик, чија сперма порано се користела за вештачко оплодување на крави во 1950-тите и 1960-тите . Болест што беше во суштина непостоечка во 1950 година стана вообичаен проблем на млечните производи во тек на половина век, сето тоа засилено заради ефектот на развивање на модерното сточарство .
Во минатиот век, видовме како многу ретки болести на луѓето стануваат вообичаени. Еве неколку примери:
Срцеви заболувања. Зголемена достапност на ефтина масна и слатка храна, истовремено поттикнати со социјални фактори кои фаворизираат седентарен начин на живот, го направија срцевиот удар од ретка, наследна состојба на една од повеќето чести причини за смрт во индустријализираните општества.
Рак на дебелото црево. Вообичаено во Соединетите држави, карциномот на дебелото црево има инциденца од 40 / 100.000. Во Африка и некои делови од Азија, ракот на дебелото црево е ретка болест, со инциденца под 5 / 100,000 . Има многу шпекулации да се објасни зошто е тоа така, но прашањето за исхраната е најчесто. Исхраната со малку влакна, малку зеленчук и големи количини месо претпочитана во општествата со висока инциденца, насспроти со исхраната богата со влакна, зеленчук ,мала количина на месо во општествата со мала инциденца, обезбедува веродостојна, иако неодобрено објаснување
СИДА. Кон крајот на 1981 година, маж од Хаити беше презентиран во Меморијалната болница Џексон во Мајами со збир на заразни болести, чуден осип и лезии на устата од непознат вид. Во тоа време, присутните лекари беа збунети. На крајот, по очајниот преглед на најновата литература, дијагноза ГРИДС (синдром на имунолошки болести поврзани со хомосексуалност).
Денес, ГРИДС, сега познат како СИДА (синдром на автоимуна болест) е дијагноза што може да ја даде , без двоумење или грешка, студент по медицина од прва година. Во 1981 година, имаше околу десетина добро документирани случаи . Во САД во 2011 година, 1,7 милиони луѓе починаа од СИДА ширум светот .
Рак на белите дробови. Пред популаризација на пушењето на цигари, карциномот на белите дробови беше исклучително редок. Денес, карциномот на белите дробови е водечка причина за смртност од рак во секоја земја каде пушењето е вообичаено.
Правило — Некои од поранешните вообичаени болести се ретки болести денес.
Кратко образложение – Основната теорија врз која се базираат сите медицински истражувања е дека можеме да ги елиминираме болести што целосно ги разбираме.
Која е природната историја на болеста, во отсуство на човечка интервенција?Замислете што може да се случи ако човечката популација одеднаш беше нападната од страна на вирус или бактерија што се шири ефикасно од човек на човек со скоро 100% стапка на смртност. Да претпоставиме дека за еден месец скоро 7 милијарди луѓе се мртви Да замислиме дека неколку илјади заболени лица успеале да закрепнат. Уште неколку илјади биле заразени, според високите нивоа на патоген-специфични антитела, но не ја развиле болеста. И уште неколку илјада се чини дека не развиле инфекција (т.е., немаат антитела на инфекција). Би очекувале дека геномот на секој преживеан ќе има приказна за раскажување. Варијанти гени, присутни кај општата популација пред доаѓањето на чумата, се појави во вистинските комбинации за да се пренесе преживување на мала група на поединци. Веројатно е дека секоја индивидуа имала уникатен сет на „гени за преживување“, но исто така е веројатно дека би имало преклопување меѓу нив кај некои од преживеаните, особено оние преживеани со слични или етнички врски. Овие нови групи на гени за преживување од чумата стануваат дел од достапниот генетски базен во групата луѓе кои ја населуваат планетата.
Времето минува .Патогенот што ја предизвикал чумата е сè уште во околината.Можеби живее во носител-домаќин . Можеби лежи во мирување на зидот на една длабока пештера. Еден ден, потомок на еден од оригиналните преживеани ќе му недостасува отпорноста од неговите предци. Тој потомок може да се сретне со патогенот, да ја развие целосната болест и да умре. Со таков редослед на настани, ретката болест (се јавува кај првиот човек заразен од патоген) станува честа болест (ерадирајќи го огромното мнозинство на луѓе), а завршува како ретка болест, заразувајки ги оние потомци на оригиналните преживеани кои ја „изгубиле“ отпорноста.
Зачудениот читател може да ни приговори во овој момент. Се чини дека преминот од заедничка болест на ретка болест е едноставно нумерички, без било кои од основните биолошки разлики за да се разликуваат една од друга.
Всушност, тоа не е така. Понатаму во книгата ќе дискутираме на темата генетска варијација во рамките на популацијата и темата на нови мутации во рамките на популацијата; и опишувајќи ги нивните различни улоги кај честите и ретките болести.
Дали биолошките катастрофи се веродостојни? Во аналите на застрашувачките чуми, ништо не се споредува со миксоматозата. Миксоматозата е фатална болест на зајаци предизвикано од вирусот на миксом. Болеста се карактеризира со брза појава на тумори на кожата (миксоми), проследено со тежок конјунктивитис, системски симптоми и фулминантна пневмонија. Смртта обично се јавува 2-14 дена по инфекцијата. Во 1952 година, француски виролог, со надеж дека ќе ја намали популацијата на зајаци на неговиот приватен имот, инокулира неколку зајаци со вирусот миксома. Но резултатите беа многу поголеми отколку што тој очекуваше. Во рок од 2 години, 90% од популацијата на зајаци во Франција подлегна на миксоматоза .
Европски зајаци, воведени во Австралија во XIX век биле размножени. До 1950 година, популацијата на зајаци во Австралија беше околу 3 билиони. Искористувајки го вирусот миксом како решение за преголема популација на зајакот, Австралијците започнаа програма за инокулација на вирусот миксом. Во помалку од 10 години, популацијата на австралиските зајаци беше намалена за 95% .Загинаа околу 3 билиони зајаци, број многу близок до бројот на луѓе кои живеат на планетата во средината на 50-тите години на минатиот век. Оваа чума кај зајаците беше создадена од луѓе што заклучиле е, дека еден ден би било експедитивно да се користи смртоносниот вирус на зајак како биолошко оружје . Не умреа сите зајаци. На крајот, се појави популацијата на зајаци која развила генетска отпорност на вирусот на миксоматоза . Меѓу новите генерации преживеани, миксоматозата е ретка болест.
Во текот на животот на многу луѓе што живеат денес, медицината сведочи за претворање на вообичаени заболувања во ретки болести. Детска парализа, жолта треска, пертусис, дифтерија, сипаници и ботулизам се ретки болести кај развиените земји. Во сите овие случаи, падот на стапката на заболување резултираше од превенција, не од третман. Заштита од детска парализа, жолта треска, пертусис, дифтерија и сипаници дојдоа во форма на ефективни вакцини во 1950-тите.
Трихинозата, предизвикана од нематодата Трихинела спиралис, беше честа во САД до околу средината на дваесеттиот век. Болеста се пренесувала од недоволно термички обработено или незготвен или заразено свинско месо Со подобри методи за готвење и конзервирање, инциденцата на заболувањето опадна Денес има околу десетина случаи на трихиноза пријавени на годишно ниво во САД .Повеќето од овие случаи произлегуваат од јадење незготвено месо од дивеч. Подобрени техники за презервирање , исто така, ги намалија стапките на ботулизам. Стапката на рак на желудник опадна значително во средината на дваесеттиот век, што веројатно се должи на широко распространетата употреба на ладење и други мерки за зачувување на храна.
Пред воведувањето на цервикалниот преканцерозен третман , карциномот на грлото на матката беше водечка причина за смртни случаи од рак кај жени. Денес, во тие земји кои не воведоатретман на преканцер, карциномот на грлото на матката сè уште е водечка причина од смртни случаи од рак кај жени. Додека, бројот на смртните случаи од карцином на матката падна на околу 20% од претходните нивоа, како резултат на скрининг за преканцерозни лезии (т.е. пап-тест, воведен во 1940-тите). Во текот на следните неколку децении, инциденцата на карцином на грлото на матката се очекува да се намали уште повеќе, благодарение на вакцините за хуман папиломавирус.
Во развиените земји, во најголем дел поради широко распространетата достапност на вода за пиење, контрола на комарци и модерна санитација, најразлични некогаш вообичаени заразни болести исчезнаа (на пример, колера, маларија).
Во случај на една честа болест, се чини дека превентивните мерки резултираа во нејзино целосно искоренување. Малите сипаници беа првата болест за која вакцинацијата беше успешна. Уште 200 П.Н.Е. во Кина и 1000 П.Н.Е. во Индија, лекарите знаеле дека по инфекцијата со сипаници се стекнува имунитет против последователна инфекција. Врз основа на ова набљудување, кинески и Индиски лекари веројатно биле првите што развиле вакцинација, администрирана назално, од атенуиран вирусот. Арапските лекари развија сопствен третман, се состои од пренесување на материјал од заразена везикула на сипаници на друго лице преку исекотина . Емануел Тимони (1670–1718) бил лекар кој работел во Цариград. Тој го претстави арапскиот процес на вакцинација на Западот во 1717 година. Во 1796 година, Едвард Џенер (1749–1823) разви нова вакцина од говедски вирус , (вакциниа), што се чинеше дека дава вкрстен имунитет против сипаници . Зборот „вакцина“ потекнува од изборот на Џенер инокулум (вакцина). Написот на Џенер во која се опишува неговата вакцина против сипаници беше одбиен во 1796 година од рецензирано списание . Историјата го оправда Џенер. Малите сипаници се целосно искоренети. Последната позната жртва на сипаници беше Џенет Паркер . Во 1978 година, Џенет Паркер беше 40-годишен фотограф која живеела во Бирмингем, Англија. Таа работела на катот над лабораторијата на Хенри Бедсон ,лабораторија за истражување на сипаници Честички од вирусот од лабораторијата на Бедсон се пренеле и ја заразиле г-ѓа Паркер .
Успешен третман на туберкулоза, воведен во 1950-тите, скоро ја избриша болеста . Во раните 1970-ти, лекарите предвидуваа целосно искоренување на туберкулозата. Од најразлични причини, медицинскиот напад врз туберкулоза не успеа и се појавија бројни соеви отпорни на лекови. Туберкулозата, некогаш честа болест, стана ретка болест и сега е на работ повторно да стане вообичаена болест.
Менталните нарушувања доаѓаат и излегуваат од мода. Во најславните денови на Фројд, хистерија беше честа ментална болест која ги погодува жените, се карактеризира со прекумерен емотивен страв и паника. Болеста беше некако поврзана со матката, од каде што болеста го доби името (од грчката „хистера“), што значи матка. Денес, хистеријата е колоквијализам, а не медицински термин. Жените сè уште покажуваат страв и паника, како и мажите, но на нивните дијагнози им се доделени други имиња соодветно на нивните индивидуални состојби.
Треба да се признае дека некои болести, и вообичаени и ретки, постоеја само во плодната имагинација на хипохондриците и лековерните лекари.
Во доцниот деветнаесетти и почетокот на дваесеттиот век, лекарите ја припишувале детската астма смртта во креветче (сега познат како синдром на ненадејна смрт на новороденче) на зголемени тимусни жлезди; тие ја именувале состојбата како статус тимиколимфатикус. Во 1920-тите, лекарите ги зрачеа зголемените тимусни жлезди на деца како превентивна мерка мерка против смрност на доенче. Се проценува дека околу 20 000-30 000 луѓе починале од карциноми настанати од „терапевтско“ зрачење за ова и други реални или замислени нарушувања . Сега знаеме дека статусот тимиколимфатус не е болест. Некои деца се раѓаат со поголеми тимусни жлезди од другите деца, но ниту еден синдром не резултира од овој анатомски диспаритет. Дали е нереално да се смета дека некои од денешните болести (на пр., аутизам предизвикан од вакцини) и мноштво на нарушувања кои произлегуваат од флуорирана вода) всушност не можат да постојат, додека други таканаречените болести може да постојат само како нормални варијанти на човечката состојба (на пр., Аспергеров синдром, соларна еластоза, ќелавост, благ недостаток на внимание)?
Понатаму , ќе видиме како болестите го обликувале човечкиот геном и имаат влијание врз повремената симбиотска врска помеѓу луѓето и ретките болести.
ИМА МНОГУ ПОВЕЌЕ РЕТКИ БОЛЕСТИ ОТКОЛКУ ВООБИЧАЕНИ БОЛЕСТИ
„Човекот треба повеќе да се потсетува отколку да се поучува“. – Самуел Џонсон
Луѓето генерално се изненадени кога дознаваат дека има само неколку десетици, секако помалку од 100, вообичаени заболувања. Останатите болести, околу 7000 од нив, се ретки. Всушност, вообичаените заболувања се најретките видови на болести затоа што има толку малку од нив.
Една од најголемите биолошки мистерии е „Зошто има воопшто болести? “ Со оглед на геномската уникатност на секој поединец на планетата, и земајќи ја предвид разновидноста на изложеноста на животната средина што секоја уникатна индивидуа ја искусува во текот на животот, се чини скоро неизбежно дека секој пример на секоја болест мора да биде уникатен. Зошто милиони уникатни лица развиваат идентична болест, изразувајќи заеднички клинички фенотип?
Замислете за момент дека вие и сите ваши колеги станавте луди сликари со прсти. Имате пристап до сите бои од виножитото, но наместо да компонирате едноставна, организирано сликарство, вие удирате фуриозно повторно во штафелајот , повторно и од секој можен агол, пополнувајќи ја сликата со бесмислени линии и белези што се преклопуваат меѓу себе. Конечно, сликата станува сиво-зелен хаос, без кохерентна шема. Ги гледате сите слики со прсти создадени од вашите колеги. Секоја е сиво-зелен неред кој не може да се разликува при случајна инспекција од сопствениот излив врз платното..
Сите сложени слики со прсти изгледаат скоро слично. Ова е точно дури и кога сликата е составена од удари со должина што не се повторуваат, прикажани од секој дозволен агол, со илјадници навидум случајни раскрсници. Дали обрасците се едноставни или сложени, обрасците можат да се класифицираат под релативно мал сет на резултати [. Честите болести се комплексни болести, но колку е покомплексна болеста, толку помалку се можни клинички фенотипови што се појавуваат .
Ако погледнеме многу внимателно во еден дел од сите различни слики, ние ќе видиме секакви разлики; зелена линија косо надолу на една слика , црвена линија во лак нагоре на друга. Микроефектот е единствен, но макроефектот е вообичаен. Овој ист феномен се чини дека важи и за вообичаените болести. Аргументот постојано се повторува дека секоја честа болест е всушност збир на уникатни болести што се јавуваат кај лица кои се чини дека споделуваат широко сличен клинички фенотип .
Правило — Кај вообичаените заболувања, различните патеки водат до некако ограничен сет на клинички фенотипови. Кај ретките болести, мутациите на единечни гени активираат специфична патека која произведува карактеристичен фенотип.
Кратко образложение – вообичаените болести имаат многу причини за настанување. Невозможно е да се мисли дека сите овие причини ќе ги активираат истите патеки, во иста секвенца и во иста временска рамка, за секој пример на заболување. Многу е поверојатно дека асортиманот на патеки ќе води кон сличен фенотип. Во случајот на ретките болести, од кои многу се предизвикани од специфична мутација во специфичен ген, патеките следат ист курс, во слична временска рамка, за да се произведат многу слични фенотипски исходи во ограничена возрасна популација (на пример, мали деца).
Улогата на патиштата во развојот на клиничките фениотипи на ретките болести и вообичаените заболувања ќе бидат дискутирани понатаму.
