Карциноми

 Ретките карциноми се фундаментално различни од честите карциноми

„Најмногу  контроверзии има за оние нешта за кои нема доволно

докази .“ – Бертранд Расел

Вреди да се наведат разликите помеѓу ретките карциноми и вообичаените карциноми . Во следните делови од ова поглавје, ќе ја разгледаме биолошката основа на овие разлики и зошто овие разлики доведоа до големи достигнувања во превенција и третман на сите видови на рак.

1. Само неколку видови на вообичаени карциноми претставуваат најголем дел од видовите на карцином.
2. Повеќето од различните видови на рак се ретки карциноми.
3. Практично, секој вообичаен карцином е составен од клетки добиени од ектодермални или ендодермални слоеви на ембрионот . Реткиот карцином потекнува од сите три герминативни слоеви , но поголемиот дел од ретките карциноми потекнуваат од мезодермот.
4. Сите карциноми на детството се ретки карциноми.
5. Сите напредни фази на рак што моментално можеме да ги излечиме се ретки карциноми, а повеќето од излечивите ретки карциноми се карциноми кои се јавуваат кај деца.
6. Наследни синдроми кои предизвикуваат ретки карциноми честопати се поврзани со

зголемен ризик за развој на чести карциноми; оттука, причините за ретки карциноми се поврзани со причините за појава на чести карциноми.

7. Реткиот карцином е генетски поедноставен од вообичаениот карцином (т.е. има) помалку мутации). Во многу случаи, ја знаеме основната мутација која доведува до развој на ретки карциноми. Ние не ја знаеме основната мутација што доведува до вообичаени карциноми.
8. Вообичаените карциноми се генетски хетерогени и може да содржат еден или повеќе видови на редок карцином со ист клинички фенотип како вообичаениот карцином.
9. Најмногу од она што го знаеме за патогенезата на ракот потекнува од набљудувања на ретки карциноми.
10. Ретките карциноми служат како стражари за агенси за животна средина кои можат да предизвикаат разни видови на карцином;дали ретки или вообичаени.
11. Третманите развиени за ретките карциноми скоро сигурно ќе се применат кај вообичаените карциноми.

ДИХОТОМЕН РАЗВОЈ НА РЕТКИТЕ И НА ВООБИЧАЕНИТЕ КАРЦИНОМИ

„Дигестивниот канал претставува цевка што минува низ целиот организам и комуницира со надворешниот свет, т.е. како што  надворешната површина на телото, но се сврте навнатре и на тој начин  се скри во организмот “.

Иван Павлов

Само неколку видови на вообичаени карциноми се одговорни за поголемиот дел од појавите на карцином

Иако има илјадници видови на човечки карцином, најголемиот дел од случаите на карцином  кај луѓето се сметаат само неколку, под десетина, видови на карцином. Двата најчести карциноми кај луѓето се  карцином на базални клетки на  кожа и  карцином на  сквамозни клетки на кожата. Заедно, на овие два тумора отпаѓаат околу 1,2 милиони нови карциноми секоја година во САД, скоро еднаков на бројот на сите други видови на рак во комбинација. Овие тумори се толку чести што, често, повеќе од еден карцином на базалните клетки или карцином на сквамозните клетки ќе се појави кај иста личност. За среќа за нас, овие два тумора ретко предизвикуваат смрт; повеќето случаи се лекуваат со едноставна ексцизија. Регистрите за карцином не се мачат да соберат записи на овие два карциноми и објавените податоци за зачестеност на рак, составени од регистри и бази на податоци за надзор, обично ги игнорираат овие два тумора. Сепак, подоцна ќе видиме во ова поглавје дека карциномот на базалните клетки на кожата и  карциномот на сквамозните клетки на кожата ни кажува многу за биологијата на ракот кај луѓето.

Ракот се покорува на принципот на Парето: неколку типови на рак се одговорни за повеќето случаи на рак кај луѓето. Собраните американски податоци за 2008 година укажуваат дека, по исклучување на карциномите на базалните клетки и карциномите на сквамозните клетки на кожата, имало 1.437.180 нови карциноми. Во истата година, имало 565.650 смртни случаи од рак, од кои 161.840 лица починале од рак на белите дробови . Процентот на смртност од карцином на белите дробови во САД била 28,6% (161.840 / 565,650). Исто така во 2008 г. имало 49.960 смртни случаи од колоректален карцином, што претставува 8,8% од смртните случаи од рак во САД (49.960 / 565,650). Само два карцинома ( на белите дробови и колоректален) учествувале во 37,4% од смртните случаи од рак во САД . Кога испитаните податоци  се прилагодени на возраст , првите пет карциноми-убијци  (белите дробови, дебелото црево, дојка, панкреасот и простата) учествуваат со 57% од сите смртни случаи од рак .

Забележувајќи дека неколку видови на рак предизвикуваат најголема смртност  од карциноми кај човекот, агенциите за финансирање ги концентрираа своите напори за изнаоѓање на лекови за најчестите карциноми. Само седум видови на обичен карцином, од скоро 6000 познати карциноми, сочинуваат над 36% од финансирањето на ракот . Оправданоста  за дистрибуирање на финансирањето за истражување на рак кон истражување на вообичаениот карцином е едноставна. Ако може да се најде лек за најчестите карциноми, ние би можеле драстично да го намалиме бројот на смртни случаи од рак во САД и во светот. Лекување на редок карцином што може да зафати неколку стотици луѓе ширум светот се чини дека е лоша инвестиција на нашите ограничени ресурси. Оттука ретките карциноми добиваат релативно мало финансирање  во споредба со вообичаените карциноми.

Недостаток на овој директен пристап е тоа што е неуспешен. И покрај децении на финансирање, сè уште не знаеме како да излечиме вообичаен рак  кога  се дијагностицира во фаза на напредна болест. Нови откритија во  генетиката на карциномите ја истакна неверојатната сложеност на вообичаената појава на рак. Комплексноста на вообичаените карциноми е навидум непремостлива бариера што го блокира развојот на едноставни и ефикасни лекувања.

И покрај долгорочните напори на армијата истражувачи на карцином, прилагодено на возраста стапката на смртност од рак во 2000 година беше скоро иста како и во 1975 година. Значителен пад на стапката на смртност од рак од 2000 година се припишува на  прекин на пушењето и други превентивни мерки; не заради ефективноста на  новите лекови.

Повеќето видови на рак се ретки карциноми

Постојат околу 6000 видови на рак на кои им биле доделени имиња од патолозите. Околу десетина од овие видови на рак се вообичаени заболувања. Останатите  карциноми (т.е. околу 6000 ентитети)  се квалификуваат како „ретки“ во рамките на американското Јавно право 107-280, Закон за ретки болести од 2002 година . Како резултат на тоа, здравствените работниците мора некако да се справат со 6000 видови на ретки карциноми.

Покрај тоа, разновидноста на ретки карциноми рапидно се зголемува. Како што дознаваме повеќе и повеќе за генетиката на рак, откриваме дека вообичаениот рак можат да бидат поделен  во генетски различни групи. Понатаму, наоѓаме зголемен број на алтернативни алели и хетерогени гени што отпаѓаат  на ретките болести. Оттука, трендот не води да ги поделиме заедничките карциноми во генетски различни подтипови кои се квалификуваат како ретки карциноми и познатите ретки карциноми да се поделат во ултра ретки подтипови.

Практично, секој обичен карцином е составен од клетки добиени од ектодермалните или ендодермалните слоеви на ембрионот. Реткиот карцином потекнува од сите три герминативни слоеви, но поголемиот дел од ретките карциноми потекнуваат од мезодермот

 Правило — Најчестите карциноми се предизвикани од агенти за животна средина.

Кратко образложение – Огромното мнозинство на рак се јавува на местата на телото

директно изложени на хемиски, физички или биолошки агенси испорачани преку храна, вода и воздух. Ткивата што имаат највисоко ниво на изложеност се истите ткива кои даваат најголем број тумори. Ткивата на телото кои не се директно изложени на надворешни агенси (на пр. мускули, сврзните ткива) не се места на кои се развиваат вообичаени карциноми.

Човечкото тело е како крофна, со надворешност, каде се  наоѓа глазурата , и внатре, тестото. Нашата кожа ќе претставува надворешниот дел на крофната Нашите црева би ја претставувале внатрешната површина на крофната, премачканиот дел со глазура  што во крофната. Нашата надворешност се состои од епителни сквамозни клетки на епидермисот на кожата. Нашиот внатрешна површина е наредена со епителни ентероцити на гастроинтестиналната мукоза.

Нашите сврзнии ткива, мускули, масно ткиво, садови и коски би одговарале на замастениот дел од крофната. Сите „внатрешни“ ткива се добиени од мезодермот, ембрионскиот слој што е сместен помеѓу ектодермот, што предизвикува појава на епидермисот и додатоците на кожата (на пример, коса, лојни жлезди), и ендодермот, што доведува до  појава на цревата и  органите (на пример, панкреас, црниот дроб, белите дробови).

Изложеноста на токсични и канцерогени хемикалии се одвива на површините (кожа и гастроинтестинален тракт) и епителните органи кои ги имаат овие површини. Бидејќи ектодермот и ендодермот, што соодветствуваат на глазираниот дел од крофната, се изложени на карциногени испорачани преку воздухот, водата, и храна, сите вообичаени карциноми што се јавуваат кај луѓето потекнуваат од ектодермалните и ендодермалните ткива (на пр., рак на кожата, карцином на белите дробови, колоректален карцином, рак на простата, карцином на дојка). Бидејќи клетките кои произлегуваат од мезодермот (т.е. сврзните ткива) не се изложени на високи нивоа на карциногени од животнате средина, сите мезодермални тумори (на пр. фибросарком, рабдомиосаркома, липосарком, остеосарком, ангиосарком) се ретки карциноми.

Кожата, наоѓајќи се на надворешната површина на телото, секојдневно е изложена на ултравиолеова светлина, често за подолги периоди. Оттука, не е изненадување што карциномот на базалните клетки и карциномот на сквамозните клетки на кожата,  кои и двата се јавуваат преференцијално на површините на кожата кои се изложени на сонце, се двата најчести карциноми на луѓето.

Дополнителни фактори придонесуваат за огромната нееднаквост помеѓу карциномите кои произлегуваат од ектодерм / ендодерм (т.е. глазурата за крофни) и карциномите кои потекнуваат од мезодерм (т.е. тестото). Клетките што ја обложуваат површината на телото постојано се  делат и се изложени во атмосферата, како што е случај на епидермалните сквамозни клетки, или  во луменот на цревата, ентероцити. Со исклучок на клетките од коскената срцевина, и остеобластите во растечки коски, клетки добиени од мезодерм имаат ниско ниво на поделба на клетките. Клетките кои се делат, се цели за рани мутациони чекори на карциногенезата, бидејки клетките што се делат можат да пренесат  нерешени мутации во нивното потомство . Ова е уште една причина зошто брзото делење на ектодермални и ендодермални клетки на човечкото тело е многу поверојатно да предизвика карцином отколку  мезодермалните клетки кои бавно се делат.

Правило — Кај возрасните, заболувања на клетките добиени од ектодерм или од ендодерм обично имаат причина од животната средина.

Кратко образложение – ткивата што произлегуваат од ектодерм и ендодерм се изложени на токсини на повисоко ниво отколку ткивата што потекнуваат од мезодермот. Кога заболувањето зафаќа  клетки од ектодермално или ендодермално потекло, кај возрасни, најверојатно има токсична етиологија. Клетките од мезодермално потекло (т.е. внатрешните клетки) се типично поштедени, бидејќи тие се помалку изложени на животната средина.

Кога ќе ги испитаме заболувањата за кои се знае дека се предизвикани од токсините во животната средина, повеќето целни ткива од ектодермално или ендодермално потекло. Претходно ги посочивме ектодермалните (т.е. кожни) тумори предизвикани од ултравиолетова светлина.Покрај карциномот на базалните клетки и карциномот на сквамозните клетки на кожата, меланомот е уште еден карцином што се јавува скоро исклучиво на кожата, особено кожата изложена на сонце. Пушењето предизвикува карцином на белите дробови; карциномкој најверојатно ќе предизвика смрт. Белите дробови се ектодермално изведен орган. Примери на други болести предизвикани од токсин кој ги зафаќа ектодермалните или ендодермалните ткива вклучува емфизем (токсично дејство од цигари  на белите дробови), астма (алергени кои делуваат на белите дробови), дијабетес тип 1 (антитело- дејствува на ендодермално-создадените островчиња, и цироза (дејство на алкохолот врз ендодермалните хепатални клетки).

Правило — Поголемиот дел од метаболизмот на туѓи соединенија кои влегуваат во човековото тело се одвива со клетки добиени од ендодерм или ектодерм.

Кратко образложение — Се чини дека клетките што имаат најсилен импакт од токсините од животната средина се клетките што се прилагодени за да ги детоксифицираат егзогените хемикалии.

Црниот дроб, со ендодермално потекло, е главен метаболизирачки орган во човечкото тело. Цревата ги апсорбираат сложените хемикалии во нашата храна и ги испраќаат соединенија преку порталната вена да бидат обработени во црниот дроб. Хепатоцитите се дизајнирани да примаат, метаболизираат и детоксифицираат егзогени хемикалии, користејќи го збогатениот сет на метаболички ензими во рамките на проширениот мазен ендоплазматски ретикулум. Било кој молекул што може да се метаболизира од човечки клетки, може да биде метаболизиран од црниот дроб.

 Правило — Повеќето хемиски карциногени треба да се метаболизираат пред да бидат претворени во активна (т.е. мутагена) молекуларна форма.

Кратко образложение — Активираните карциногени се мошне реактивни молекули што можат да се врзуваат за речиси секој вид молекул. Природно активираните канцерогени  би реагирале  со, и би биле неутрализирани од не-генетски молекули пред да стигнат до ДНК.  Високо канцерогените молекули постојат како стабилни, неактивни молекуларни видови кои се метаболизираат во клетките до активни молекули кои реагираат со ДНК.

Многу канцерогени се активирани  преку ензими (на пр. Цитохром p450 патека) во рамките на мазниот ендоплазматски ретикулум. Полиморфизми во генот цитохром P450 CYP2D6 влијаат врз целните ткива на канцерогените материи .

 ГЕНЕТИКА НА РЕТКИТЕ И ЧЕСТИТЕ КАРЦИНОМИ

„Клетката  во основа е историски документ и можноста да ја прочитаме (со секвенцирањето на гените) може драстично да го смени начинот на кој гледаме на целата биологија “. – Карл Воис

 Сите детски карциноми се ретки карциноми; оттука, ниту еден од вообичаените карциноми не е детски карцином

 Правило — Практично сите детски карциноми  имаат  герминативна генетска компонента  во нивната патогенеза.

Образложение — Заедничките карциноми имаат повеќестепена етиологија, за што се потребни многу години да се развијат и се случуваат кај возрасни. Децата едноставно  немаат можност за експресија на болести кои вклучуваат повторливи изложености на вообичаените агенти од животна средина. Оттука, карциномите кај децата се развиваат од вродени мутации. Канцерогените герминативни мутации  се ретки; оттука, детските карциноми се ретки.

Најраните карциноми во детството се вродените тумори (т.е. тумори присутни при раѓање). Очигледно, вродените тумори се ограничени да  имаат патогенеза од 9 месеци (т.е. период на гестација). Гестацискиот хориокарцином е карцином што произлегува од таканаречените вон-ембрионски клетки на организмот во развој, клетките што  ја градат плацентата на фетусот.  Познато е дека многу  риокарциноми произлегуваат од зиготи кои имаат двоен сет на родителски хромозоми. Студиите за ембриогенеза на глувци покажаа дека и  мајчините и татковите хромозоми се неопходни за нормален развој на ембрионот.  Кога има недостаток на мајчински хромозоми и вишок на таткови хромозоми во ембрион на глушец, растот на вон-ембрионското ткиво (трофекодерм) е претерано. Ова е претпоставениот генетски механизам на кој се должат  дел од забележаните гестациски хориокарциноми .

Туморите што се јавуваат подоцна во детството можеби стекнале некои, но не и сите, потребни генетски штети што доведуваат до развој на карцином. Ние научивме многу со внимателно набљудување на наследен и не-наследен (т.е. спорадичен) ретинобластом, редок тумор на примитивни мрежнични  клетки . Наследните ретинобластоми се често билатерални и се јавуваат кај деца. Не-фамилијарни ретинобластоми се еднострани и се јавуваат кај постара возрасна група. Причината за оваа разлика е тоа што децата кои развиваат ретинобластом се раѓаат со хетерозиготна мутација на генот РБ.

За да развијат карцином, треба само да се здобијат со уште една дополнителна мутација која го деактивира алтернативниот алел и дава хомозиготна загуба на генската функција. Затоа што е потребен  само еден дополнителен мутациски настан во наследниот синдром, туморите се јавуваат често (два тумора кај еден пациент) и рано. Кај возрасните кои развиваат не-фамилијарни случаи на ретинобластом, два мутациони настани (еден за секој алел) мора да се акумулира во клетките на мрежницата, некаде во текот на животот на пациентот. Ова обично трае долго време пред да се случи и се јавува само ретко (една појава на тумор кај погодена индивидуа). Теоретските основи на овие набљудувања беа направени од Кнудсен и му претходеше на откривањето на тумор супресорните гении мутацијата на генот РБ . Набљудувањата на ретинобластомите укажуваат на истата генетска лезија што може да се појави во герминативната линија на ретки детски синдроми на тумор, во соматските клетки на спорадично присутните ретинобластоми кај возрасни. Ова набљудувањето предвидува поширока тема „Заеднички гени “, дека  ретките карциноми се одговорни за подтипови на чести карциноми.

Сите напредни фази на рак што можеме во моментов да ги излечиме се ретки карциноми, а повеќето од излечивите ретки карциноми се карциноми кои се јавуваат кај деца

Стапката на смртност од карцином прикажана овде е распределена според возраста и сите раси, мажи и жени се вклучени . Стапките се на 100,000 население и се  прилагодени на возраста  на  американската популација во 2000-та

Кога ке ги разгледате возрасни групи, најголем пад  за смртни случаи се случува кај педијатриски возрасти. За постари лица, на возраст од 65 и повеќе години,  стапката на смртност се зголемува. Смртноста од рак кај возрасни е околу 500 пати побројна од смртни случаи од рак кај деца. Ние направивме извонреден напредок во лекувањето на ракот во детството, но драматичниот напредок во третманот на детските карциноми не ја подобрува значително стапката на смртност од карцином кај сите возрасни групи. Бидејќи сите рак на детството се секогаш ретки,  може да се каже дека најголем напредок во истражувањето на карциномот имаат ретките карциноми.

 Наследни синдроми кои предизвикуваат ретки карциноми се често

поврзани со зголемен ризик за развој на заеднички

карциноми; оттука, причините за ретки карциноми се поврзани со

причини за обични карциноми

Многу од најголемите достигнувања во разбирањето на честите видови на рак доаѓаат преку проучување на ретките наследни синдроми на рак  во кои се  се појавуваат чести видови на карцином. Еве неколку вообичаени карциноми и наследни синдромо што учествуваат во мал процент на случаи.

– Тумори на дебелото црево (бенигни и малигни)

– Колоректален карцином наследна не-полипоза

-синдром на полипоза, мешан наследен

-синдром на Таркот (карцином на централниот нервен систем и семејна полипоза на дебелото црево)

-Несовпаѓање на генот за поправка pmsl1 за колоректален карцином наследен, вклучувајки не полипоза тип 3

– Контролен пункт киназа 2 S. pombe хомолог за подложност на рак на дојка и колоректална подложност

– Колоректална аденоматозна полипоза автозомно рецесивна

-Синдром на олигодонција-колоректален карцином

– Јувенилнаполипоза  / синдром на  наследна хеморагична телеангиектазија

– Аденоматозна полипоза на дебелото црево (АПЦ)

-синдром на Пеуц – Јегерс

-Колоректален карцином наследен не-полипоза тип 2

– Подложност на колоректален карцином на хромозом 9

– Рак на белите дробови

– карцином на белите дробови 1

–  карцином на белите дробови, карцином на алвеоларните клетки

-Рак на дојка

-Брца1 карцином на дојка тип 1

-рак на дојка поврзан со транслокација11–22

– Брца2 карцином на дојка тип 2

-Брца3 карцином на дојка тип 3

-Карцином на базалните клетки на кожата

-карциноми на базалните клетки со милија и влакна

– синдром на базални клетки невус

-карцином на базалните клетки, мултипен

-синдром на базалоиден фоликуларен хамартом

-карцином на базалните клетки со фоликуларна диференцијација

– Xeroderma pigmentosum комплементарна група b

-Xeroderma pigmentosum 1

-Карцином на бубрежни клетки

-Ренален карцином, фамилијарно поврзан 1 вклучен

-карцином на бубрежни клетки, папиларен

– непапиларен бубрежен карцином 1

-карцином на бубрежни клетки, папиларен 3

-Леомиоматоза и карцином на бубрежни клетки наследни

– Рак на тироидната жлезда

-карцином на тироидната жлезда, фамилијарен медуларен

-Фамилијарен немедуларен карцином на тироидната жлезда

-Папиларен микрокарцином на тироидната жлезда

-карцином на тироидната жлезда, папиларен со папиларна бубрежна неоплазија

-карцином на тироидната жлезда, немедуларен 1

-карцином на тироидната жлезда,  Hürthle-клетки

-карцином на тироидната жлезда, фоликуларен

-Рак на јајчник

-Епителен карцином на јајниците

-Рак на јајчник, епител, подложен

-Меланом

-Меланом, кожна малиген 4

-Меланом, кожна малиген 3

-Семеен атипичен мултипла меланом- синдром на карцином на панкреас

-синдром на диспластичен невус, наследен синдром на б-к невус

-Рак на простата

-Рак на простата, наследен Х-поврзана

-Рак на простата, наследен 1

-Рак на простата, наследен 20

-Рак на простата, наследен 7

-Рак на простата, наследен 3

-Рак на простата / рак на мозок подложност

Кога ги разгледуваме индивидуалните наследни синдроми на рак, гледаме дека и  ретки и вообичаени карциноми можат да резултираат. Ова е списокот на различни видови на рак поврзан со синдромот Li-Fraumeni . Поврзаните карциноми со синдромот се поделени на вообичаени и ретки карциноми.

– Чести тумори поврзани со синдром Li-Fraumeni

-Рак на дојка

-аденокарцином на белите дробови

-Рак на дебелото црево

– Рак на панкреасот

– Рак на простата

-Ретки тумори поврзани со синдром Li-Fraumeni

-саркоми на меко ткиво

-Остеосарком

-Тумори на мозокот

-акутни леукемии

-Адренокортикални карциноми

-Вилмс тумор

-Филоден тумор на дојка

Вреди да се напомене дека вообичаените карциноми поврзани со ретки синдром на рак имаат сличен морфолошки изглед како и ретките типови .

Ова укажува дека без оглед на основната генетска причина, патогенезата на секој именуван вообичаен карцином има тенденција да се приближува кон неговиот карактеристичен фенотип.

Ретките карциноми се генетски поедноставни отколку вообичаените карциноми (т.е. имаат помалку мутации)

Правило — Ретките тумори се со поголема веројатност да имаат единствена причина, единствена канцерогена патека, единечен наследен ген или единечен стекнат маркер, отколку било кој од вообичаените тумори.

Кратко образложение – многу различни фактори можат да доведат до вообичаен карцином; затоа ракот е чест. Само многу специфични и малку веројатни фактори (на пр. генетска мутација)  може да доведат до ретки карциноми; ова е причината зошто тие се ретки.

Еве неколку едноставни генски промени што се среќаваат кај ретки неоплазми

-Цилиндрома, ген на супресор на туморот CYLD1

– Гастроинтестинален стромален тумор, мутација на Ц-КИТ

– Полицитемија вера, мутација на ЈАК2

-Пиломитриксома, бета-катенин

-Плеоморфен аденом, PLAG1

-Тумори на гранулозно-стромални клетки на јајниците, диплоид или трисомија 12

-Јасен клеточен хидраденом на кожата, генска фузија TORC1-MAML2

-Липобластом, можно е преуредување на хромозомски опсег 8q11-13 можно

вклучување на  PLAG1

-Липоми, HMGIC

-хемангиом, HMGIC

-хондроиден хамартом, HMGIC

Постојат малку причини за било кој редок тумор и генот што е познато дека предизвикува редок тумор веројатно ќе биде причина за повеќето или сите случаи на истиот редок тумор. Причината може да биде наследна мутација, како што е случајот со наследен ретинобластом. Причината може да биде единечна изложеност на идентификуван карциноген во документиран момент во времето, како при гестациска изложеност на диетилстилбетрол, што резултира со јасен клеточен аденокарцином на грлото на матката кај девојчиња во адолесценција. Бидејќи ретките карциноми често имаат единствена причина, се чини разумно да претпоставиме дека ретките карциноми можат лесно да се лекуваат или спречуваат со таргетирање на единствениот изменет ген или единствената изменета патека, или со избегнување на специфичниот карциноген настан.

Вообичаените карциноми се хетерогени и може да содржат биолошки карактеристични на подтипови на карциноми  кои се ретки

На пример, микросателитската нестабилност е карактеристична за  околу 15% од колоректалните карциноми . Линч синдром е  наследен карцином синдром  поврзан со различни видови на рак, вклучително и колоректален карцином. Сите случаи на синдром Линч со случаи на колоректален карцином имаат микросателитска нестабилност. Случаите со синдром на Линч учествуваат со околу 3% од колоректални карциноми кои покажуваат микросателитска нестабилност. Останатите 12% од колоректалните карциноми кои имаат микросателитска нестабилност се спорадични. Оттука, честите колоректални карциноми имаат подтипови на случаи кои можат да бидат биолошки разграничени со  микросателитска нестабилност, и подтипови на овие подтипови се наследни и предизвикани од герминативна мутација што ги прави микросателитите нестабилни .

Дополнителни примери има многу. Ретка подгрупа на рак на белите дробови е предизвикана од преуредување во NUT генот. Секреторен карцином на дојка, порано познат како јувенилен карцином на дојка е редок вид на инвазивен дуктален карцином на дојка што се карактеризира со специфичен ген на фузија . Миелодиспластичен синдром, прелеукемична состојба   која преовладува кај постари лица , познато е дека се јавува кај деца кои наследуваат предиспозиција за губење на хромозомот 7 во телесните клетките кои ја формираат крвта.

Правило — Кај тумор што може да се појави како ретка наследна форма или како вообичаена спорадична форма, ние секогаш најмногу учиме со проучување на ретката наследна форма, а подоцна и проширување на нашето стекнато знаење на заедничката спорадична форма.

Кратко образложение – Само подтипови на случаи што произлегуваат од наследена герминативна мутацијата може да се изучува кај засегнати и незасегнати роднини.

Истражувањето зависи од контролирани експерименти во кои  двете групи се  идентични, со исклучок на еден различен фактор. Во случајот на наследните болести, молекуларните биолози можат да бараат ген што разликува два групи кои се исти на скоро секој начин, освен тоа што една група има гени што предизвикуваат болести во својата герминативна линија , а другата не. Во случајот на спорадичните тумори, нема контролна група и што да научиме со споредување на геномот на герминативните линии. Голем дел од она што го знаеме за туморите потекнува од проучување на семејни случаи, а потоа и тестирање за да се види дали истиот ген што ги предизвикал семејни случаи е присутен и во спорадичните случаи. Еве  неколку примери:

-Герминативни мутации на  р53 супресорниот туморски ген се присутни кај ретките случаи на Ли-Фраумени синдром. Соматска p53 мутација е присутна кај околу половина од сите човечки карциноми .

-Семејства со герминативни мутации на генот КИТ  развиваат гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ). Соматски мутации на КИТ се јавуваат кај повеќето спорадични тумори на ГИСТ.

-Герминативни  RET генски мутации се случуваат кај фамилијарен медуларен карцином на тироидната жлезда, и во повеќето случаи на спорадичен медуларен карцином на тироидната жлезда .

-Герминативни РБ1 генски мутации се јавуваат кај синдром на фамилијарен ретинобластом и во спорадични случаи на ретинобластом .

-Герминативни ПТЦ генски мутации се појавуваат кај синдромот на невус на базалните клетки и кај спорадично присутни карциноми на базалните клетки .

-Герминативни PTEN генски мутации се јавуваат кај  Кауден синдромот и  кај Банајан -Рајли – Рувалкаба синдром , две наследни нарушувања поврзани со висока стапка на ендометријален карцином. PTEN мутации се наоѓаат кај 93% од спорадичните случаи на ендометријални карциноми .

Кај сите овие тумори, генетска лезија присутна кај спорадичните случаи на  карциномите не би биле пронајдени без претходно знаење за синдромичниот ген (генот одговорен за ретката наследна состојба).

 Правило — Ако доволно се истражува, обично може да се најдат примери на синдромични нарушувања одговорни  за она што инаку може да се смета за спорадичен или несиндромичен карцином во детството.

Кратко образложение -герминативната мутација со биолошка моќ да предизвика  карцином може да се очекува да предизвика некои дополнителни фенотипски ефекти во организмот.

Што мора да претпоставиме ако веруваме дека герминативната мутација, ја има кај сите соматски клетка во телото, ќе даде еден или повеќе видови на рак, а ниту една друга абнормалност? Треба да претпоставиме дека тоа се гени чија единствена функција се однесува на развој на карцином. Всушност, познатите гени на карцином (тумор супресорните гени и онкогени) играат фундаментални улоги во човековиот развој и во активностите на диференцирани клетки. Герминативните мутации на  што ја зголемуваат инциденцата на карцином може да бидат поврзани со разни абнормалности; Оттука, тие се синдром-формирачки мутации Таквите асоцијации наоѓаме кај педијатриските тумори. Примерите вклучуваат: ингвинална хернија и Јуинг сарком; Игл-Баретов синдром и вроден бубрежен карцином, Дубовиц-синдром (микроцефалија, ретардација на раст и карактеристичен изглед на лицето) и рабдомиосарком; Шинцел-Гиедион синдром (мултисистемска развојна абнормалност со дисморфизам на черепот) и сакрококцигеален тератом.

Правило — Не постои таква мутација која е неопходна и доволна сама по себе, да предизвика карцином.

Кратко образложение – Во најлошите наследени синдроми на карцином, туморите не се јавуваат на секој орган, ниту кај секој поединец кој  ја носи карциногената мутација. Емпириското отсуство на 100% пенетрантна мутација на карцином (т.е. која секогаш предизвикува карцином) сугерира дека мора да има повеќе од еден преовладувачки настан или состојба за време на карциногенезата.

Освен исклучително ретките вродени тумори, карциномите предизвикани од герминативни мутации не се присутни при раѓање. Тие бараат преовладувачки настани со тек на  време. Понатаму, во оние органи во кои герминативни мутации создаваат карцином кај ризичниот орган , повеќето клетки на органот (т.е. повеќе од 99,999% од клетките на органот) не стануваат канцерогени. Ракот е редок клеточен процес, дури и кај наследните синдроми кои предизвикуваат висок ризик од развој на карцином.

Правило — За разлика од ретките карциноми, честите карциноми се карактеризираат со многу различни мутации во многу различни гени, а погодените гени ќе варираат од пациент до пациент и од примерок од тумор до примерок од тумор во рамките на истиот пациент.

Кратко образложение – вообичаените карциноми се генетски нестабилни.

Генетската нестабилност, како резултат на која било од можните гени на мутации, е пронајдена во буквално секој вообичаен карцином и бројот на резултирачки генски  мутации и варијанти на раздвојување, кои ги носи вообичаениот карцином, постојано се зголемуваат со  растењето на ракот . Секој карцином е составен од појава на субклонови со нови мутации и некои од овие субклонови неизбежно ќе покажат побрз раст во однос на другите субклонови , со што се создаваат поагресивни субклонични израстоци во хетерогените тумори .

УЛОГА НА РЕТКИТЕ БОЛЕСТИ ВО РАЗБИРАЊЕ НА КАРЦИНОГЕНЕЗАта

„Повторно е вознемирувачки проблемот на идентитет во разновидноста; без решение за овој вознемирувачки проблем не може да има систем, ниту класификација “.

– Роман Јакобсон

Повеќето од она што го знаеме за патогенезата на ракот потекнува од набљудувања на ретките карциноми

Како и повеќето други биолошки процеси (на пр., Коагулација на крв, воспаление, синтеза на протеини), ракот се развива во чекори. Целта на овој дел е да опишеме што мислиме дека знаеме за биолошките чекори што водат до карцином, и како би можеле да ги разбереме овие чекори многу подобро, ако ги проучуваме ретките карциноми и ретките синдроми на рак.

Правило — Канцерогенезата, патогенезата на туморите, е  процес воповеќе чекори.

Кратко образложение — Интервенциите може да го запрат процесот на карциногенеза  во разни  точки во развојот на туморот (на пр. фаза на преканцер), што укажува на присуство на повеќе биолошки чекори, секој со карактеристични својства и ранливости.

До средината на дваесеттиот век, малку се знаеше за тоа што предизвикува карцином и како се развиваат карциномите во организмот. Како што најдовме голем број на хемиски агенси кои предизвикале рак, и по  откривањето на улогата на ДНК во генетскиот код, се појави прилично едноставно сценарио кое се чинеше дека го објаснува патот на развој на рак. Прво, карциноген мутирал нормална клетка, претворајки ја во малигна. Со текот на времето, ќелијата се размножува побрзо од нормалните клетки. Конечно, популацијата произведена од оригиналната клетка на рак станува доволно голема за грубо да се визуелизира . Видливиот тумор може да се извади , да се испита микроскопски , и да се именува, засновано врз морфологијата на нормалното ткиво, од кое потекнува. Ова е еден модел. Еднократна интеракција помеѓу клетка и карциноген произведува мутантна клетка на рак, а оваа клетка на ракот се дели и создава маса на клетки што ние ја нарекуваме карцином. До почетокот на 1960-тите, оваа симплистичка хипотеза беше целосно дискредитирана. Значајната книга на Лесли Фулдс Неопластичен развој цврсто утврди дека ракот се развива преку повеќе биолошки чекори .

Кои докази докажуваат дека ракот е процес од повеќ чекори? Прво, знаеме дека многу долги латенци следат по изложеност на личност од канцероген и појава на карцином. Во случај на мезотелиоми предизвикани од азбест, постојат многу пријавени случаи кога работниците од морнарицата и членовите на нивните семејства, биле изложени на азбест за многу кратко време за време на Втората светска војна, и развој на рак 20-40 години подоцна. Ако клетката на ракот би почнала да расте во 1944 година по стапка слична на стапката на раст што ја забележуваме кај клиничките мезотелиоми, би го убило пациентот за неколку месеци или години (т.е., околу 1945 или 1946 година). Под претпоставка дека карциногенот може да создаде клетка на рак преку мутациски настан, претпоставка која е потполно неточна, тогаш туморската ќелија создадена уште во 1945 година мора да била во хибернација или мора да раснела како клонална заедница со стапка многу побавна од онаа забележана во мезотелиомите. Во секој случај, првобитната туморска клетка  мора да била биолошки различна од клетките на туморот забележани кај мезотелиоми. Затоа, оригиналната туморска  клетката мора да претрпи биолошки чекор да го промени својот фенотип. Оттука, карциногенезата на мезотелиоми предизвикана од азбест мора да вклучува повеќе чекори. Преканцерите служат како морфолошки доказ дека процесот на патогенеза вклучува повеќе чекори . Преканцерите се неинвазивни лезии кои претходат на појавата на инвазивни карциноми . По некое време, инвазивните карциноми се развива од преканцерот. Ако не знаевме ништо за биолошките настани кои му претходат на развојот на преканцерите, сепак би можеле да заклучиме дека карциногенезата е процес од повеќе чекори, бидејќи минува низ преканцерозна фаза.

 Правило — Секој чекор во карциногенезата е потенцијална цел за превенција од карцином.

Кратко образложение – Клучно нешто што треба да се знае за карциногенезата е дека се јавува во чекори. Бидејќи постојат повеќе чекори во карциногенезата, постојат повеќе можности за блокирање на прогресијата на ракот .

Во 2006 година, епидемиолозите на карциноми забележале дека инциденцата на нови случаи на рак на градите во САД паднале 15% од август 2002 година до декември 2003 година. Во Јули 2002 година, беше објавен извештај во кој се наведува дека хормонските третмани за менопаузата го зголемуваат ризикот од развој на карцином на дојка . Како резултат, почнувајки во 2002 година, милиони жени чиј возраст е погодна за развој карцином на дојка, го напуштија третманот со  хормони Следниот неочекуван пад на инциденцата на карцином на дојка се припишува на престанокот на хормоналната суплементација  кај жени во менопауза .

Постои голем проблем  во мислењето  дека престанок на третманот со хормони, започнувајќи од јули 2002 година, може да произведе постојан пад на инциденцата на карцином на дојка, почнувајќи неколку месеци подоцна. Знаеме дека карциногенезата е процес што се јавува во текот на неколку децении. Тумор што се јавува кај жена во 2003 година би бил инициран уште во 1990 година или порано. Ако сакавме да ја знаеме интервенцијата што ја намали стапката на ракот во 2003 година,  зарем не треба да бараме настани што се случувале во 1990 година ? Исто така, не можеме ли да заклучиме дека повлекувањето на агент што предизвикува рак во 2002 г. би промовирал  пад на стапките рак на дојка да се појави дури во 2015 година не 2003 година? Што не е во ред со нашето размислување?

Погрешно е да се претпостави дека интервенциите кои ја намалуваат инциденцата на рак мора да делуваат на првиот чекор од карциногенезата, кога канцерогените агенси се во интеракција со нормалните клетки. Брзиот пад на инциденцата на карцином на дојка по повлекувањето на хормоните подразбира дека карциногенезата е  процес во повеќе чекори, а повлекувањето на хормоните блокира доцен чекор во карциногенезата.Епидемиолошките набудувања потврдуваат дека карциногенезата е  процес од повеќе чекори.Користејќи слично епидемиолошко расудување, британскиот епидемиолог за рак Ричард Пето докажа дека карциномот на белите дробови предизвикан од пушењето е процес  во повеќе чекори.

Што знаеме во моментов, или мислиме дека знаеме, за мистериозниот процес познат како канцерогенеза? Најчесто се смета дека карциногенезата е долг процес што вклучува акумулација на генетски и епигенетски алтерации  што го доделуваат малигниот фенотип врз клон на клетки. Предвидената  секвенца на настани што вклучуваат карциногенеза започнува со иницијација, при што карциногенот ја оштетува ДНК на клетката, произведувајќи мутирана основачка клетка која произведува клон на клетки кои имаат една или повеќе суптилни (т.е., морфолошки невидливи) разлики од околните клетки .

Можеме да шпекулираме само за измените што се наоѓаат во иницираните ќелии, но овие може да вклучуваат мутации кои предизвикуваат помала веројатност клетките да стареат и да умрат, или да бидат повеќе делливи, или да бидат помалку генетски стабилни, или подобро да можат да преживеат во хипоксична околина. Во случаи на наследни карциноми кои се јавуваат кај деца или кај млади , вродена мутација го започнува процесот рано во животот. По некое време, што лесно може да се трае со години, се појавуваат субклонови на оригиналниот клон кои имаат дополнителни својства што се погодни за појава на малиген фенотип (на пр., нови мутации кои даваат дополнителен раст или опстанок, или поголема способност да расте под расположивите услови). Процесот на континуираната субклонална селекција продолжува, обично за период од години, сè додека не се појави морфолошки различна група на клетки; преканцер. Субклоналните клетки од преканцерот на крајот се појавуваат со целосен малиген фенотип (т.е. способност да ги нападнат околните ткива и да метастазираат во далечни места).

Процесот на карциногенеза се одвива чекор по чекор, со тек на време, од иницирање (т.е. првиот клеточен настан во патогенезата на карцином, за кој се претпоставува дека вклучува производство на наследна абнормалност во соматска клетка), до латентност (т.е. долгиот период на карциногенеза за време на кој клеточните промени не прават морфолошки видливи абнормалности), до фаза на преканцер, карактеризиран со нуклеарна атипија , до инвазивен карцином, до прогресија, при што туморот акумулира дополнителни генотипски и фенотипски абнормалности. Нелекувани, малигните клетки на крајот метастазираат и растат на оддалечените места . Повеќето смртни случаи од карцином произлегуваат од компликации предизвикани од метастатско заболување.

Чекорите на канцерогенезата се развиваат со децении. Оттука, инвазивните карциноми се болест на средовечни и постари лица, но канцерогенезата е процес на заболување што се јавува кај релативно млада популација.

 Правило — Ретки карциноми и ретки синдроми на карцином ни помогнаа во дисекција на различните чекори на карциногенезата.

Кратко образложение – Видовме дека ретките карциноми и ретките синдроми на карцином кои имаат наследени дефекти вклучуваат специфичен чекор во карциногенезата. Овие би вклучиле полиморфизми во гените кои метаболизираат канцерогени во моментот на иницијација, кои ја поправаат ДНК (на пр., ксеродерма пигментозум), кои го зачувуваат интегритетот на репликација на ДНК, кои ја контролираат микросателитската стабилност (на пр., наследна неполипозен синдром на карцином на дебелото црево ), кои ја контролираат апоптозата, кои ги активираат тумор-супресорсните гени (на пр., Ли-Фраумени синдром) и туморските онкогени на (BCR / ABL фузиони гени кај хронична миелоидна леукемија), кои предизвикуваат хиперплазија на посебни типови на клетки (на пример, c-KIT гастроинтестинални стромални тумори) и така натаму.

Како и во сите повеќе чекорни процеси што се случуваат во дискретни биолошки чекори, ретките карциноми ни даваат можност да го разоткриеме процесот, чекор по чекор, со испитување на наследните мутации кои имаат специфични чекори во процесот. Генералниот пристап во дисецирање на клеточните патеки со проучување на ретките болести ќе биде опишано понатаму.

Ретките карциноми служат како граница  од агенсите од животната средина кои можат да предизвикаат разни видови на рак, ретки и вообичаени.

Честите карциноми не можат да послужат како граница.

Кога ќе ги разгледаме минатите триумфи во епидемиологијата на карцином, повеќето се примери во кои мал број население било изложено на специфичен карциноген што произведувал  редок тумор.

Епидемиолошки триумфи во истражувањето на ракот:

-хепатален ангиосарком (изложеност на торотраст во 1940-тите години, изложеност на поливинил хлорид во 1970-тите години

-Мезотелиом (изложеност на азбест во Втората светска војна од страна на американските бродоградители на морнарици, со мезотелиоми кои се развиваат 20+ години по изложеноста)

-Скротален карцином (британски оџачари во осумнаесеттиот век)

-Орален карцином кај тинејџери (џвакање на тутун, доцен дваесетти век)

– Рак поврзан со СИДА (ХИВ инфекции, со почеток околу 1980 година)

– Рак на белите дробови (реткост во XIX век, карциномот на белите дробови стана број еден убиец на рак на луѓето, со популаризација на  пушење на цигари)

-леукемија (зголемена кај работниците изложени на бензен)

-Рак на тироидната жлезда во Чернобил (пулсна изложеност на зрачење)

Третманите развиени за ретки карциноми се аплицираат и на вообичаени карциноми

Правило — Ретките карциноми се полесни за лекување од честиот рак.

Кратко образложение — Малигните фенотипови на ретки карциноми честопати се одвиваат по единствена генетска промена или единствена клеточна патека. Изводливо е да се таргетира и инхибираат единствената патека со еден лек. Честите карциноми настануваат преку стотици или илјадници аберантни патеки. Во моментов немаме начин на инхибирање на сите можни патеки кои го придвижуваат малигниот фенотип кај вообичаените карциноми.

Списокот на карциноми што може да се излечи во напредна фаза на раст се состои исклучиво на ретки карциноми :

-Хориокарцином

-Акутна лимфоцитна леукемија од детството

-Буркит лимфом

-Хочкин лимфом

-Акутна промиелоцитна леукемија

-Крупно фоликуларен центаично клеточен (дифузен хистоцитичен) лимфом

– Ембрионален карцином на тестисите

-леукемија на влакнести клетки

-Семином

Кога учиме како да ги излечиме ретките тумори, можеме да го прошириме нашето знаење

за лекување на честите карциноми чии клучни патеки се наоѓаат и во ретките, излечиви

карциноми. Темата за заеднички лекови меѓу ретки карциноми и обични карциноми

ќе бидат преиспитани понатаму.